导语：本期带来了近期Pubmed上的关于冠脉CTO的1篇综述与3项研究。CTO血运重建的获益一直以来充满争议，重要的原因之一就是未评估CTO下游心肌活力，以致血运重建后心肌功能不一定恢复，这篇综述为大家介绍了心肌活力评估方法以及在CTO中的应用。1篇来自欧洲的随机对照研究——EURO-CTO研究，认为CTO血运重建可以改善症状但不改善事件，结果已于去年EuroPCR大会上公布，这次全文发表在European Heart Journal上。1项来自美国的荟萃，纳入了数千例CTO-PCI的数据，认为血运重建可以改善左室功能，与本期的综述相呼应。还有1项来自英国伦敦多个大型心脏中心的CTO-PCI数据汇总，为我们展示了近年来他们的趋势，也许存在一定借鉴意义。
作者：
本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。
目录
1. 综述：心肌活力与血运重建
2. 欧洲研究：CTO开通可改善症状
3. 美国荟萃分析：CTO成功介入治疗对左室功能的影响
4. 英国研究：伦敦近年五千余例CTO-PCI分析
综述：心肌活力与血运重建
文献来源：Löffler AI, Kramer CM. Myocardial Viability Testing to Guide Coronary Revascularization. Interv Cardiol Clin. 2018; 7(3):355-365.
1. 心肌活力
在一次心肌
2. 心肌顿抑
在心肌短暂缺血后出现的暂时、可逆的收缩功能障碍被称为心肌顿抑。心肌顿抑在面临缺血时非常重要，可以迅速减少氧耗，缩小梗死面积。
3. 心肌冬眠
40余年前，医生们发现CABG手术往往可以使慢性心功能不全获得改善，这得益于心肌的冬眠。心肌冬眠指慢性缺血或反复心肌顿抑后，心肌持久失去收缩功能，但却没有坏死的状态，在血运重建后可能需要较长的时间才能恢复功能。
4. 心肌缺血坏死
如果心肌灌注严重减低且持续不能恢复，就会出现不可逆的心肌缺血坏死。进行心肌活力评价可以识别出心肌功能能否恢复，进而评估血运重建的获益。
5. SPECT
单光子发射体层成像（SPECT）使用放射性同位素标记的示踪剂，通过测量心肌对同位素的富集程度来判断心肌活力。最常使用的同位素示踪剂是⁹⁹mTc-MIBI与²⁰¹Tl，目前研究证实，两种示踪剂的可靠性相似。SPECT中的心肌活力往往会以“全或无”的方式显现出来，因为这项检查并不能评估心肌坏死的透壁程度。⁹⁹mTc-MIBI的优点在于静息成像时间较短，在使用示踪剂后大约1小时就可以静息成像，而²⁰¹Tl成像因为要依赖于其再分布能力，需要在4小时与24小时后成像。
判断心肌存活性时，往往使用50%的示踪剂活性作为截断值。如果静息成像时显示心肌活力良好，往往不需要进一步成像。但当心肌活力靠近截断值而无法准确判断时，可以进行核素负荷显像来判断心肌的活力，因为目前认为心肌对核素摄取程度的可逆性可以更好地反应心肌活力。SPECT探测存活心肌的敏感性约84%，特异性约77%，这是通过血运重建后左室功能能否恢复计算出的。
6. DSE
在DSE中可能出现4种表现：双向、恶化、改善、无反应。双向反应，即低剂量
冬眠心肌通常被认为在多巴酚丁胺增加时收缩功能反而恶化，这种恶化反应与双向反应一起都对血运重建后心肌功能的恢复具有很好的预测性。如果将两者联合起来，可以将预测敏感性提高至74%，但特异性会降低至73%。
顿抑心肌的收缩功能通常认为会随着多巴酚丁胺加量而持续改善，即改善反应。而如果心肌对多巴酚丁胺完全无反应，仅4%能在血运重建后恢复功能，代表着这个区域主要是瘢痕组织。
7. CMR
心脏核磁共振（CMR）中心肌活力的判断可以通过舒张末的室壁厚度（EDWT）或对多巴酚丁胺的反应性（与上文的DSE类似）而实现，但目前最常用的手段是延迟钆强化（LGE）。钆造影剂在严重肾脏病的患者中应该避免使用，因为有钆沉积导致肾源性系统性纤维化的风险。除此外，如果患者有幽闭恐惧症、特定的金属植入物或不能屏气，CMR也难以实施。与SPECT和DSE相比，CMR的优势在于空间分辨率更高，并且可以评估透壁程度而不是仅给出“全或无”的结论。
在大约20年前，Kim等人证明在血运重建前的CMR可以预测心肌活力。50位存在节段室壁运动不良且准备行CABG或PCI的患者被纳入研究。78%没有过度强化的节段（认为完全存活）在血运重建79±36天后收缩能力增强。少部分没有恢复收缩能力的原因可能为术后评估太早、梗死区域的牵制、非缺血原因或血运重建不完全。对于冬眠心肌来说，因为肌纤维损失、线粒体失能等一系列原因，可能需要超过12个月的时间来恢复功能。透壁过度强化≤25%的节段中有65%在血运重建后功能恢复。如果以50%过度强化为截断值，可以获得92%的阴性预测价值。而如果将截断值设置为75%的话，在透壁程度≥75%的严重运动不良节段中阴性预测价值可达100%。钆延迟强化与曾经的金标准——PET相比，对心肌瘢痕的识别近乎相同。
近期的一项荟萃分析评价了上述3种CMR评价心肌活力的方法。钆延迟强化法在截断值设置为透壁50%时拥有较高的敏感度（95%）和阴性预测价值（90%），但却特异度低（51%）。小剂量多巴酚丁胺负荷CMR有最高的特异度（91%）与阳性预测价值（93%），但敏感度（81%）与阴性预测价值（75%）偏低。
总体来看，小剂量多巴胺比钆延迟强化可能更为精确（84% vs. 70%）。舒张末室壁厚度截断值设置在5.5~6.0 mm时有很高的敏感度（96%）与较低的特异度（38%），因此认为对于薄而无运动的节段来说并不需要进一步的钆增强显像。但近期的一项多中心前瞻研究发现在
8. PET
¹⁸F-FDG PET可以有效区分正常心肌、梗死心肌、顿抑心肌和冬眠心肌。PET较SPECT空间分辨率更高。静息灌注可以使用多种示踪剂来评价，比如¹³N-ammonia或⁸²Rb。
冬眠心肌用葡萄糖摄取来判断。在静息状态下，心肌通常通过氧化游离脂肪酸来产生ATP，但如果存在心肌缺血，心肌对于葡萄糖的摄取利用就会增加。空腹时FDG主要由缺血心肌摄取，心肌瘢痕与正常心肌不摄取葡萄糖。
冬眠心肌在PET上典型的表现为灌注-代谢不匹配，即¹³N-ammonia等灌注示踪剂减少而FDG摄取正常甚至增加。而如果灌注与代谢均降低（匹配），可能提示为心肌已坏死。灌注正常但收缩功能异常，可能为心肌顿抑。
Tillisch等人证明CABG术前的PET可以预测可逆（准确率85%）与不可逆（准确率92%）的室壁收缩异常。Eitzman等人则在血运重建（CABG或PCI）且左室功能异常的冠心病患者中评估心肌活力，发现存在存活心肌的患者如果不进行血运重建，更容易出现
一项纳入20项研究的荟萃分析显示，在血运重建前行PET检查对于识别左室功能能否恢复来说有很高的敏感性（93%），但特异性稍差（58%）。PET的敏感度比其它核医学检查、DSE高，而较低的特异性可能由于研究中复查左室功能的时间有差异（从7天到14个月不等），部分冬眠心肌功能尚未恢复。
PARR-2研究是一项随机对照研究，旨在通过PET判断缺血性心肌病患者血运重建后能否获益。在PET指导血运重建组，如果发现存在存活心肌则推荐进行血运重建，但如果以心肌瘢痕为主则不推荐进行血运重建。随访1年后，PET指导的血运重建获益不显著（P=0.16）。但在事后分析中发现，如果完全遵从PET的推荐，那么不良事件将会显著减少（P=0.019）。这项研究最大的缺陷在于仅75%的医生遵从PET的建议。
表1 各种心肌活性评估方法的优劣
9. STICH研究的启示
手术治疗缺血性心衰研究（Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure Trial, STICH）是一项双盲多中心随机对照研究，旨在评估缺血性心肌病患者（LVEF≤35%）行手术血运重建的获益。在中位随访时间十年后，手术血运重建改善了全因死亡率（58.9% vs. 66.1%; P=0.02）与心源性死亡率（40.5% vs. 49.3%; P=0.006）。该研究的一个亚组使用了不同的心肌活力评估方法，SPECT（n=321）、DSE（n=130）或者两者都用（n=150）。死亡率在有存活心肌的患者中较低（37% vs. 51%）；然而，在经过其他预后因素校正后（年龄、EF值、心衰分级等），这种差异就不显著了（P=0.21）。
有专家认为这个结果表明使用心肌活力来指导缺血性心肌病手术血运重建并没有益处。然而，在这个研究中心肌活力检查并不是随机实现的，因此就像观察性研究一样存在偏倚。在这个研究起始时，参与研究的多个中心并不具备CMR与PET的能力，而众多研究证明CMR与PET较SPECT与DSE准确度更高。没能显示出心肌活力检测优越性的另一个原因是SPECT并没有按照标准流程进行，每个中心都有自己的操作流程。另外，STICH研究中的患者都是被临床医生认为可能从CABG中获益的患者，因此其中的差异无法充分显示。
10. CTO中的心肌活力
CTO血运重建的获益目前存在争议，其中重要的原因是血运重建后下游心肌收缩能力不一定恢复。目前针对CTO能否获益的研究绝大多数都没有评估下游心肌活力。
Baks等人研究了CTO成功血运重建的27名患者，通过比较术前与术后的CMR，发现在瘢痕透壁程度＜25%的患者中，室壁厚度在术后改善最为明显。近期的一项单中心前瞻研究使用负荷CMR来指导稳定型
Kirschbaum等人在术前、术后5月与术后3年分别使用CMR评估左室功能。术后5个月时，在瘢痕透壁程度＜25%的节段中室壁厚度可以得到明显改善（P<0.001），而透壁程度25%~75%的节段中室壁厚度未见明显改善（P=0.89）。然而，在术后3年时，瘢痕透壁程度25%~75%的节段也获得了改善，表明恢复时间与所受损害程度有关，但只要透壁程度＜75%最终都能获得改善。
欧洲研究：CTO开通可改善症状
文献来源：Werner GS, Martin-Yuste V, Hildick-Smith D, et al. A randomized multicentre trial to compare revascularization with optimal medical therapy for the treatment of chronic total coronary occlusions. Eur Heart J. 2018; 39(26):2484-2493.
研究内容：EURO-CTO研究结果最早公布于2017年EuroPCR大会，最近发表在European Heart Journal上。该研究共纳入2012~2015年间欧洲多中心共396名CTO患者，按照2：1比例随机分入PCI组（n=259）或最佳药物治疗组（n=137），两组的基线数据无显著差异。主要研究终点设置为随访12个月时的西雅图心绞痛量表（SAQ），次要终点设置为EQ-5D评分（生活质量相关评分，包括行动能力等）、CCS分级、MACE事件、支架内血栓事件、脑血管事件、心脏原因住院。
在术后12月可以观察到PCI组相比单纯药物治疗生活质量得到显著改善。在SAQ评分的5个项目中，心绞痛频率（P=0.003）、运动能力（P=0.022）、生活质量（P=0.007）都获得了显著改善，而心绞痛稳定性（P=0.386）及治疗满意度（P=0.219）没有见到显著差异。次要终点中，EQ-5D评分在PCI组中改善更多（P=0.037），CCS评分在PCI组中改善更为明显（P<0.001），但MACE事件、全因死亡、脑血管事件、心脏原因住院等“硬终点”没有发现显著差异。
图1 CCS分级在随访期间的变化，左为药物治疗，右为PCI
点评：EURO-CTO研究是目前为止CTO领域少有的随机对照研究，最终得出结论为CTO血运重建可以改善患者缺血症状，但不能减少患者MACE事件及死亡。在本研究中CTO-PCI成功率为86.6%，基本代表了当前的最高技术水平，因此得出的结果可信度较高。
同样是在去年公布的随机对照研究——DECISION-CTO研究中，却得出了不同的结论，认为CTO血运重建对缺血症状无益。这可能是由于DECISION-CTO与EURO-CTO的研究设计不同。DECISION-CTO中单纯药物治疗组的患者有很大比例处理了非CTO病变，这部分手术的获益被计算在了药物治疗内，而且药物治疗组跨组至CTO-PCI的比例较高（近20%），因此得出的结论存疑。
尽管目前主流观点认为CTO血运重建可以改善症状，但值得注意的是，症状改善可能并不完全因为手术本身，还可能来自于开放标签所致的安慰剂效应。不要小瞧手术的安慰剂效应，同样是去年TCT上公布的ORBITA研究曾掀起轩然大波，因为该研究发现稳定型心绞痛患者在行安慰性冠脉造影后，尽管未进行介入治疗，仍可以显著改善患者的症状。ORBITA研究存在随访时间较短（6周）、纳入患者较少（200人）等缺陷，但仍提醒我们：CTO的血运重建后是否也有较大的安慰剂效应？也许在CTO领域也进行一次真手术与安慰手术对比才能回答这个问题。
美国荟萃分析：CTO成功介入治疗对左室功能的影响
文献来源：Megaly M, Saad M, Tajti P, et al. Meta-analysis of the impact of successful chronic total occlusion percutaneous coronary intervention on left ventricular systolic function and reverse remodeling. J Interv Cardiol. 2018.
研究内容：这项荟萃分析共纳入1980~2017年的34项观察性研究共2735名患者，旨在探究成功介入治疗对CTO患者左室功能的影响。约三分之一的研究使用超声心动图评估左室功能，约三分之一使用心脏核磁，而还有约三分之一使用左室造影或核医学方法。在所有纳入的患者中，43%的CTO位于前降支，40%的CTO位于RCA。
在平均随访7.9个月后，可以观察到成功的CTO介入治疗可以使左室功能恢复，而失败的CTO治疗并不会改善左室功能。成功的CTO介入治疗可以使左室射血分数（LVEF）增加3.8%（95%CI 3.0 to 4.6, P<0.0001, I²=45%），左室收缩末容积（LVEDV）平均减少4.0 mL（95%CI -6.0 to -2.1, P<0.0001, I²=0%），而左室舒张末容积则没有显著减小（-2.2 mL, 95%CI -5.7 to 1.1, P=0.19, I²=0%）。
如果根据LVEF将患者分为2个亚组，无论是LVEF＜50%（5.0%, 95%CI 3.7 to 6.2, P<0.0001, I²=45%）或者LVEF≥50%（2.6 %, 95%CI 1.8 to 3.4, P<0.0001, I²=2%）都可以都可以使LVEF获益，LVEF＜50%的患者获益更大。
点评：这项荟萃分析纳入了此前大量的观察性研究，认为CTO再通可以改善左室功能。但目前为止CTO开通对于左室功能改善缺乏随机对照研究证据，仅有的随机对照研究——EXPLORE研究并不认为开通CTO相比单纯药物治疗有任何额外获益。不过EXPLORE研究纳入的患者仅为STEMI患者，并不强调CTO与临床症状相关，未评估CTO下游心肌活力，且CTO-PCI成功率不高（约73%）。此外，2017年TCT上公布的REVASC研究也不支持CTO-PCI改善左室功能。
尽管目前CTO再通对于患者心功能的影响存在争议，但CTO下游心肌存在缺血是无争议的事实，所以如果下游心肌存活的话开通CTO存在理论上的获益。但由于手术操作不同、心肌缺血程度不同、未评估CTO下游心肌活力，出现了不同的结局。
因此，CTO成功再通对心功能的影响不能一概而论，比如这项研究中LVEF减低患者的获益要高于LVEF正常者，而其他研究还可能提到客观缺血证据（比如有无心绞痛症状）、CTO位置（比如位于LAD还是LCX），还有上面提到的下游心肌活力对获益的影响。一方面我们需要更多来自随机对照研究的证据，但另一方面我们更需要“精准医疗”——用各种方法找到适合的患者群体。
英国研究：伦敦近年五千余例CTO-PCI分析
文献来源：Jones DA, Rathod KS, Pavlidis AN, et al. Outcomes after chronic total occlusion percutaneous coronary interventions: an observational study of 5496 patients from the Pan-London CTO Cohort. Coron Artery Dis. 2018.
研究内容：这项研究共纳入2005~2015年间伦敦9个心脏中心共5496例CTO-PCI。在十年间因稳定型心绞痛行择期PCI的患者呈逐年减少趋势，但其中的CTO-PCI所占的比例逐年走高。
图2 左：PCI总量及CTO-PCI量；右：CTO-PCI占比
在所有因稳定型心绞痛行择期CTO-PCI患者平均年龄为63.9 ± 10.9岁，仅18.7%的患者为女性。49.0%的患者患有
尽管难度逐年提升，但CTO-PCI成功率也逐年提升，从74.3%升至81.5%，不过目前仍显著低于非CTO-PCI的成功率（图3）。
图3 CTO及非CTO PCI成功率
各中心手术成功率与手术数量明显相关，量越大成功率越高，最多相差可达20%（图4）。
图4 各中心成功率与手术量正相关
术后中位随访时间4.8年。在多因素分析中，手术失败是长期存活的独立危险因素（HR=0.37, 95% CI 0.25–0.62）（图5）。此外年龄、心功能、糖尿病与
图5 全因死亡：CTO-PCI成功vs失败
点评：这项大规模的观察性研究为我们呈现了近年英国的趋势：因稳定型心绞痛行PCI治疗的患者在减少，但CTO-PCI在PCI总量中占比越来越高。同时患者合并症越来越多，难度越来越高，但成功率却在稳步提升，这得益于近年来器械（比如微导管）与技术（逆行、内膜下等）的进步。
这项研究认为，在稳定型心绞痛患者中，即使将其他危险因素匹配后，CTO再通仍可以显著降低全因死亡率。尽管在很多观察性研究中发现成功CTO-PCI与长期生存相关（比如此前同样规模上千的IRCTO研究），但目前仍缺乏随机对照研究来证实因果关系。
另外，与文中的情况不同，我国目前PCI数量逐年上升（图6）。尽管没有具体数据，但可以想见CTO-PCI的数量也应该在稳步上升中。我们同时面临着“量”与“质”两方面的考验，因此较英国同行的考验还要更大些，与诸君共勉。
图6 中国大陆PCI数量
栏目简介
《博“冠”精点》是北京大学第一医院郑博副教授团队与医脉通联合推出的新栏目。该栏目对Pubmed上冠心病某一领域所有最新文献进行分享和点评，每半月更新一次，帮助忙于临床、科研的同道们快速掌握研究进展，在改进临床诊疗的同时寻找科研方向。
相关阅读：
冠脉病变分析与新型支架比较的OCT最新研究汇总｜博“冠”精点
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
