导语：在常规冠脉造影检查中，大约有25%~30%的患者可以见到慢性完全闭塞（Chronic Total Occlusion, CTO）。尽管目前CTO介入治疗进展迅猛，新技术新理念不断推出，但目前关于CTO治疗相关的循证医学证据并不充分，使得许多CTO的治疗仍然需要摸着石头过河。从2018年开始，我们将为大家带来所有CTO的相关进展并予以点评，帮助大家了解更多的治疗策略，寻找研究方向。

作者：郑博 费金韬 北京大学第一医院

本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。

概要

本期为大家带来六月以来PUBMED上关于冠脉CTO领域的全部研究，共有6项内容。1篇聚焦于非梗死相关CTO对心梗面积以及预后的影响，证明非梗死相关的CTO会增加心梗面积并使患者预后恶化；2篇关于CTO-PCI的研究，认为成功CTO-PCI相比介入失败或单纯药物治疗能显著带来MACE方面的获益；1篇有关糖尿病合并CTO患者侧支循环血流的研究，认为糖尿病合并CTO的患者降压会影响CTO下游血供，因此降压可能需谨慎；1篇分析了慢性肾脏病对CTO血运重建的影响，证实慢性肾脏病可能会使CTO血运重建的获益减低；1篇是应用CRUSH技术开通左主干远端分叉CTO的案例报道，尽管没有使用IVUS引导但依然成功开通。

目录

1. 德国研究：STEMI中非梗死相关CTO对梗死面积及预后的影响

2. 塞尔维亚研究：CTO-PCI成功与否对预后的影响

3. 中国研究：糖尿病合并CTO患者侧支血流的影响因素

4. 韩国研究：慢性肾脏病对CTO血运重建预后的影响

5. 韩国研究：使用药物洗脱支架进行的CTO-PCI与单纯药物治疗孰优孰劣

6. 土耳其案例：左主干CTO开通一例

德国研究：STEMI中非梗死相关CTO对梗死面积及预后的影响

文献索引：Saad M, Stiermaier T, Fuernau G, et al. Impact of chronic total occlusion in a non-infarct-related coronary artery on myocardial injury assessed by cardiac magnetic resonance imaging and prognosis in ST-elevation myocardial infarction. Int J Cardiol. 2018.

研究内容：这项来自德国的多中心研究共纳入791名因ST段抬高型心肌梗死（STEMI）行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）治疗的患者，所有患者在梗死后10日内行心脏核磁（CMR）检查，目的在于探究非梗死相关CTO对STEMI梗死面积与患者预后的影响。根据患者是否存在多支病变及是否存在非梗死相关CTO，将所有患者分为：①单支病变组（n=345）；②多支病变，不存在非梗死相关CTO（单纯多支病变，n=372）；③多支病变且有非梗死CTO（n=74）。

三组患者的基线信息不可避免存在差异，多支病变组的年龄偏大（较单支病变组平均大6岁），高血压、高脂血症、糖尿病的患病率更高，其他基线数据基本匹配。而在多支病变的两组中（存在非梗死相关CTO组与单纯多支病变组），以上几项基线信息并无显著差异。

在CMR检查中可以发现，多支病变并存非梗死相关CTO时的梗死面积明显高于单支病变与单纯多支病变（21% vs. 16% vs. 17%），而单支病变的梗死面积与单纯多支病变相似。

图1  行CMR检查的梗死面积

STEMI后10日内的CMR也显示出多支病变并存非梗死相关CTO组的LVEF要显著低于单支病变与单纯多支病变组（44% vs. 51% vs. 51%, P<0.001），同时舒张末左室容积（154 ml vs. 140 ml vs. 150 ml, P=0.01）与收缩末左室容积（86 ml vs. 72 ml vs. 71 ml, P<0.001）也可以发现存在非梗死相关CTO时左室会更大。

在随访12月后，单支病变组、单纯多支病变组、多支病变并存非梗死相关CTO组的MACE率分别为4.1%、6.5%、9.7%（P=0.015）。

图2  MACE事件发生率

而根据年龄、性别在三组中分别匹配74名患者进行分析，发现单支病变组、单纯多支病变组、多支病变并存非梗死相关CTO组发生MACE事件的例数分别为0、2、5（P=0.029），再次证实了三组之间的递进。多因素分析中，单纯多支病变并不是12个月内MACE事件的独立危险因素，而多支病变并存非梗死相关CTO则让MACE风险翻倍（HR=2.06, 95%CI 1.11–3.82, P=0.02）。

点评：在此前的一些研究中已经有学者提出存在非梗死相关CTO时，心肌损伤标志物会更高、心肌呈色分级更差、梗死血管的血流会更少，可能预示着CTO会使梗死面积更大。而这篇研究得益于CMR的应用，直接证实了并存CTO时梗死面积会更大、梗死后短期内心功能会更差，因此可以很好解释并存CTO与预后不良有关。而在随访12个月后，又再次证实了既往多项研究已经得出的结论：并存CTO确实与预后不良有关。

但并存CTO影响STEMI患者预后并不能为开通CTO提供支持。根据目前为数不多的观察性研究与仅有的1个RCT研究（EXPLORE研究），在STEMI患者中开通CTO是否获益仍存在争议。尤其是在EXPLORE研究中，除患者随访4年间MACE事件无显著差异外（13.5% vs. 12.3%，HR=1.03，95%CI 0.54-1.98；P=0.93），心源性死亡率在CTO开通后竟然显著升高（6.0% vs. 1.0%，P=0.02）。但EXPLORE研究的缺陷也是显著的，比如提前结束、CTO-PCI成功率仅73%、研究进行较早等。

尽管CTO影响STEMI患者预后几乎是共识，但还需要进一步研究来证实开通非梗死相关CTO可以改善预后。

塞尔维亚研究：CTO-PCI成功与否对预后的影响

文献索引：Stojkovic S, Juricic S, Dobric M, et al. Improved Propensity-Score Matched Long-Term Clinical Outcomes in Patients with Successful Percutaneous Coronary Interventions of Coronary Chronic Total Occlusion. Int Heart J. 2018.

研究内容：这篇研究纳入了单中心连续283名尝试行CTO-PCI的患者，根据患者PCI是否成功将患者分为成功组（n=178）与失败组（n=105），旨在比较两组患者MACE事件的差异。此研究中CTO-PCI的成功率不高，约为63%。

成功组与失败组人口学特征差异很小，仅表现为失败组的陈旧性心梗比例较高（72% vs. 59%, P=0.02），不稳定性心绞痛比例较低（10% vs. 27%, P<0.01）。而两组造影特点存在较大差异，长度＞20 mm、病变弯曲度大、钙化、纤维帽圆钝、病变内存在分支等传统失败危险因素在失败组中的比例均较高。

在中位随访时间66个月后，CTO-PCI成功相比失败可以降低MACE发生率一半（HR=0.423, 95%CI 0.243-0.739, P=0.002）。在使用倾向评分匹配（PSM）后进行分析，CTO-PCI成功相比失败仍能显著降低MACE风险（HR=0.402, 95%CI 0.196-0.824, P=0.013）。成功组术后无MACE生存时间平均为69个月，显著长于失败组的56个月（P<0.001），这种差异在LAD CTO的患者中最为显著（72.8个月 vs. 59.9个月, P＜0.001），而RCA CTO和LCX CTO中成功与失败无统计学差异。

点评： 既往曾有大型荟萃分析发现，相比于失败，成功再通可以减轻心绞痛、降低死亡率与MACE率，但往往由于成功组与失败组基线数据不匹配，因此混杂因素可能影响结果。但我们上面提到的随机对照研究EXPLORE中成功与失败组的MACE并没有显著差异。

在这项研究中，糖尿病、高脂血症等往往与CTO-PCI失败相关的混杂因素在成功组与失败组中没有显著差异，在一定程度上降低了混杂因素的影响。但不出意料的是，成功组与失败组的病变特点存在较大差异，比如病变长度、弯曲程度、钙化、纤维帽形态等，这在诸如J-CTO、PROGRESS-CTO评分中都提到过，而病变特点与预后相关在很多研究中已经证实。

这项研究想表明在高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟等传统心血管危险因素一致的情况下，CTO成功再通仍能获益。不过这项研究中的CTO-PCI成功率（63%）相较于目前的顶尖水平仍存在较大差距，也并没有分析慢性肾脏病这一目前已经得到证明的重要混杂因素。成功与失败对预后的影响由于混杂因素的存在难以研究，不过还是希望能有更多的相关证据。

另外，这篇研究还显示出不同血管CTO再通的获益明显不同。由于LAD缺血对左室影响最大，因此在很多研究都证实了LAD CTO开通获益明前高于RCA与LCX。

中国研究：糖尿病合并CTO患者侧支血流的影响因素

文献索引：Shen Y, Yang ZK, Hu J, et al. Donor artery stenosis interactions with diastolic blood pressure on coronary collateral flow in type 2 diabetic patients with chronic total occlusion. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1):76.

研究内容：这项研究共纳入单中心440名接受顺行CTO-PCI的稳定型冠心病患者，其中220名存在2型糖尿病，对应220名无糖尿病患者。在顺行微导管穿越CTO病变后完全阻塞近端血流，通过测量病变远端的压力与主动脉内压力计算出侧支血流指数（Collateral Flow Index, CFI）。主要供血侧支（predominant collateral donor artery, PCDA）定义为发出最大侧支的对侧冠脉，＜50%为轻度狭窄，50%~70%为中度狭窄，＞70%为严重狭窄。

在所有患者中，高龄、男性、高脂血症、既往心梗病史、CRP水平升高与侧支狭窄程度高有关，而高血压、GFR、LVEF则与狭窄程度低有关。多支病变的患者侧支循环往往狭窄更重。

我们知道冠脉血流与主动脉压力相关。但在收缩压、舒张压、平均动脉压、侧支狭窄程度相似的情况下，糖尿病患者仍比非糖尿病患者的侧支血流指数（CFI）低。

图3  糖尿病患者的CFI较低

在主要供血侧支轻度或中度狭窄时，所有患者的收缩压、舒张压与平均动脉压与侧支血流均呈负相关；但在重度狭窄时，随着舒张压的降低，所有患者的侧支血流会降低，这一点在糖尿病患者中更为明显。

图4  侧支狭窄程度、舒张压对侧支血流的影响

点评：这项研究提出2型糖尿病患者即使CTO区域的主要供血侧支仅轻度狭窄，在舒张压＜60 mmHg时相对无糖尿病者血流也会明显减少；而如果主要供血侧支中度狭窄，舒张压降至80 mmHg就会相对无糖尿病者血流减少。舒张压80 mmHg正是大多数指南中糖尿病患者的降压目标。

既往众多研究显示，糖尿病会使冠脉血管内皮功能异常、冠脉血流调节功能受损，因此血压波动对糖尿病患者冠脉血流的影响可能会更为明显。CTO患者往往由于侧支循环的存在使供血区域心肌尚未完全坏死，但这种平衡是脆弱的，血流轻度减少也有可能打破平衡而产生急性心血管事件，因此糖尿病+CTO病变对血压波动可能会较为敏感，降压治疗可能需要个体化考虑，不过这种结论可能需要在临床实验中来证实获益。

但如果因为糖尿病患者存在CTO而放宽血压标准可能会得不偿失，因为目前的研究显示血压升高即使很小也会使心血管病风险显著上升。因此，对CTO病变的完全开通可能才是真正有意义的解决方法。

韩国研究：慢性肾脏病对CTO血运重建预后的影响

文献索引：Kim CH, Yang JH, Park TK, et al. Revascularization vs. Medical Therapy for Coronary Chronic Total Occlusions in Patients With Chronic Kidney Disease. Circ J. 2018.

研究内容：这项研究纳入了韩国单中心连续2010名症状性CTO的患者，旨在评价慢性肾脏病对CTO血运重建（PCI与CABG）的影响。慢性肾脏病在此定义为eGFR＜60 ml/min/1.73m2。慢性肾脏病患者331名（185名血运重建，146名单纯药物治疗），肾功能正常者1679名（1170名血运重建，509名单纯药物治疗）。

在肾功能正常的患者中，药物治疗组比血运重建组的平均年龄大，先前进行过PCI与陈旧性心梗的比例较高，而脂代谢紊乱、NSTE-ACS的比例较低。血运重建组的LVEF略优于药物治疗组。造影结果中，血运重建组LAD病变、多支病变、近中段病变的比例显著高于药物治疗组。在慢性肾脏病患者中，药物治疗组同样年龄较大且陈旧性心梗比例较高。介入治疗后残余SYNTAX评分慢性肾脏病患者要大于肾功能正常患者，残余SYNTAX评分＞8分的比例在慢性肾脏病患者中也较高。

中位随访时间49个月，肾功能正常的患者无论是全因死亡率还是MACE率，血运重建治疗较单纯药物治疗都更低，分别可以降低43%和45%。

图5  肾功能正常患者的存活率与无MACE生存率

而对于慢性肾脏病患者，血运重建无论在全因死亡率上还是MACE率上都没有显示出优于药物治疗。

图6  慢性肾脏病患者的存活率与无MACE生存率

点评：这篇研究得出了两个结论：①在肾功能正常的患者中，CTO血运重建可以显著降低患者死亡率与MACE率；②在慢性肾脏病患者中，CTO血运重建不能改善患者的预后。

尽管此研究基线数据在血运重建与药物治疗间存在一些不匹配项，但这种不匹配在肾功能正常组与慢性肾脏病组类似。因此，可以说慢性肾脏病影响了血运重建的效力，使得血运重建获益减少。慢性肾脏病患者冠脉病变弥漫，可能即使血运重建后仍存在较多残余病变，表现为这篇研究中的残余SYNTAX评分较高。同时慢性肾脏病患者冠脉病变进展较快，此前有部分研究认为PCI后再狭窄较肾功能正常者更普遍。

不过此前关于CTO患者合并慢性肾脏病的研究存在不同的结论，基本上支持CTO血运重建可以获益的研究更多。我们相信慢性肾脏病确实可能会掩盖一部分血运重建的获益，但获益应该还是存在的，比如这篇研究中慢性肾脏病患者血运重建与药物治疗的曲线也存在分离的趋势，可能在随访时间增加或样本数量增加后获益可以得到显现。

韩国研究：使用药物洗脱支架进行的CTO-PCI与单纯药物治疗孰优孰劣

文献索引：Rha SW, Choi BG, Baek MJ, et al. Five-Year Outcomes of Successful Percutaneous Coronary Intervention with Drug-Eluting Stents versus Medical Therapy for Chronic Total Occlusions. Yonsei Med J. 2018;59(5):602-610.

研究内容：这项研究纳入了单中心822名CTO患者，其中412名成功了进行药物洗脱支架的CTO-PCI，410名进行药物保守治疗（343名初始选择药物治疗，40名CTO-PCI失败后改为药物保守治疗，27名成功进行CTO-PCI但遗留其他血管CTO）。研究中CTO-PCI成功率为85%。单纯药物治疗组的平均年龄较高（66.1岁 vs. 62.1岁, P＜0.001）、LVEF较差（48.3% vs. 51.8%, P<0.001）、多支病变比例高（81.7% vs. 56.0%, P<0.001），而PCI成功组病变位于LAD的比例较高（39.8% vs. 28.5%, P<0.001）。

随访4年，PCI成功组死亡率（4.3% vs. 8.6%, P=0.02）、心肌梗死率(1.8% vs. 5.5%, P=0.015)显著低于单纯药物治疗组，但CTO处再次血运重建率更高（12.7% vs. 3.2%, P<0.001）。在使用倾向评分匹配（PSM）后，两组的基线信息基本无差异，成功PCI组的心肌梗死率（1.6% vs. 4.6%, P=0.048）依然低于单纯药物组，但CTO处再次血运重建率还是高于单纯药物治疗。

亚组分析发现，射血分数保留（LVEF＞50%）、糖尿病、病变不位于LAD、侧支≥2分、轻度胸痛（CCS 0~Ⅰ级）患者在成功PCI后心梗&死亡复合终点获益更大。

点评：与前文塞尔维亚的研究一样，这篇研究同样聚焦于成功CTO-PCI究竟能带来怎样的获益，最后得出结论——可以一定程度上降低死亡&心肌梗死风险，但却会增加再次PCI的概率。不过增加再次PCI的概率很好理解，因为成功PCI后才有再狭窄的机会，但这依然凸显出目前术后再狭窄率较高的事实。

这项研究中使用的支架全部为药物洗脱支架，并且手术成功率较高（85%），因此较贴合目前的临床实际。不过正如我们上面提到的，因为无法避免一些混杂因素的影响，成功PCI与单纯药物治疗的比较难以获得准确的结果。希望有更多设计良好的随机对照研究以供临床参考。

另外在这项研究中，LAD CTO开通的获益反而不如其他血管，这一点与大多数研究相悖，作者也并没有给出合理的解释。

土耳其案例：左主干CTO开通一例

文献索引：Çoksevim M, Akçay M, Soylu K, Göktekin Ö. Percutaneous intervention of left main coronary artery chronic total occlusion: A case report. Anatol J Cardiol. 2018;19(6):419-421.

案例：44岁男性，因胸痛、呼吸困难就诊于急诊，既往曾因心肌梗死于LCX放置1枚支架，后因缺血性心肌病一级预防植入ICD。就诊时心电图示V1~V3 QS型，超声心动图示左室扩大，LVEF 38%，室间隔、前壁、心尖运动减弱，心肌损伤标志物（-），诊断为不稳定型心绞痛。造影发现患者左主干CTO，RCA未见明显狭窄，从RCA发出良好的侧枝循环至左冠系统。SYNTAX评分为29分。

图7  左：左主干CTO；右：侧枝循环充盈左冠系统

使用7F Judkins导管抵达左主干开口后，在Corsair微导管的支持下，Gaia Second导丝穿过了CTO病变处并抵达LCX，在LCX中使用2.5×30 mm的Sprinter Legend球囊进行预扩张。随后使用球囊锚定在LCX，Corsair微导管与Gaia Second导丝顺利穿越至LAD，在LAD同样使用2.5×30 mm的Sprinter Legend球囊进行扩张。

由于左主干远端CTO病变存在分叉，术者决定使用CRUSH技术。在LCX远端植入3.0×38 mm的Resolute Integrity支架1枚，在LCX近端病变中植入3.0×16 mm的Resolute Integrity支架1枚。使用2.75×15 mm的球囊挤压（Crush）LCX近端支架，随后在LAD病变中植入3.0×38 mm的Resolute Integrity支架1枚。LAD后扩张使用了4.0×12 mm的Emerge NC球囊。随后使用最终对吻球囊（final kissing balloon technique）优化了分叉处的LAD与LCX支架，最后在左主干中使用4.0×12 mm的Emerge NC球囊进行了近端优化。从最终造影结果来看，这例左主干CTO-PCI进行地较为成功。

图8  术后造影结果

在随后的6个月随访中，患者未出现胸痛、呼吸困难等不适。

点评：左主干病变的最佳治疗方式目前仍存在争议。根据SYNTAX研究，在随访5年的时间里，如果患者SYNTAX评分≤32则MACCE事件在PCI组与CABG组并没有显著差异，但如果患者冠脉病变较复杂（SYNTAX≥33），CABG才会显示出显著的优势。

图9  2013年Lancet发表的SYNTAX研究

近年来，随着PCI技术进展、冠脉内影像的普及与新一代药物洗脱支架出现，PCI在左主干病变中的话语权较SYNTAX研究时更强。

但具体到左主干CTO，争议就更大些，因为左主干病变与CTO病变都是PCI中的难点与并发症重灾区，同时左主干病变还有相当比例合并大血管分叉病变，因此对于这类患者CABG似乎是更为稳妥的选择。CRUSH技术在左主干远端分叉病变的处理中已经有很多经验，其中的佼佼者是在DKCRUSH系列研究中确立地位的DK-CRUSH技术。然而对于左主干远端分叉处的CTO，我们还需要继续积累经验。

目前已经有一些左主干CTO PCI的尝试，比如这个案例中，患者病变并不弥漫，CTO开通也不曲折，因此在介入开通左主干CTO后很可能获得不劣于CABG的获益。另外，在这个案例中没有使用IVUS，如果使用IVUS可以进一步提高成功率、降低并发症。目前尽管缺乏证据，但相信只要术者CTO与分叉病变技术过关、患者选择恰当、最好有IVUS的引导，左主干CTO是值得尝试的。

栏目简介

《博“冠”精点》是北京大学第一医院郑博副教授团队与医脉通联合推出的新栏目。该栏目对Pubmed上冠心病某一领域所有最新文献进行分享和点评，每半月更新一次，帮助忙于临床、科研的同道们快速掌握研究进展，在改进临床诊疗的同时寻找科研方向。

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