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6月28日，中国卒中学会第五届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2019在北京国家会议中心顺利召开。在脑血管病移动医疗&高危管理论坛上，来自郑州大学第一附属医院脑血管病医院院长许予明教授就
概述
在过去四十年，欧美国家通过开展心脑血管综合防控、积极控制危险因素、践行全人群策略与高危人群策略，使得心脑血管病死亡率降低了一半。而在心脑血管事件的一级预防中，阿司匹林无疑有着重要的地位。尽管全球超过30个国家和地区批准阿司匹林用于心脑血管事件一级预防，但对于其应用于心脑血管疾病的一级预防争议不断。
2016年美国预防服务工作组（USPSTF）发表了阿司匹林用于心血管疾病（CVD）一级预防的推荐声明：对于10年心血管病风险≥10%、无出血风险增加、预期寿命≥10年且愿意长期（≥10年）服用阿司匹林的50~59岁人群，USPSTF推荐应用低剂量阿司匹林起始治疗（B级）；支持长期应用阿司匹林的证据来自于CRC研究。
但随着2018 年关于阿司匹林用于心脑血管病一级预防的ASCEND、ARRIVE和ASPREE三大研究的公布，他们的研究结果却均对阿司匹林用于一级预防提出了质疑。
阿司匹林用于一级预防相关的循证依据
1. 奠定地位
1988年英国BMD研究共纳入5139名男性医生，平均年龄61岁，高血压为10%，糖尿病为2%，吸烟人群13%，10年心脑综合终点事件发生率为13.9%。主要终点事件为卒中、心肌梗死、TIA，平均随访时间5.9年，最终仅70%纳入者基本每天都在使用阿司匹林。该研究结果显示阿司匹林降低
1989年美国PHS研究纳入22071名健康医生，随机分为阿司匹林组和对照组。结果显示阿司匹林组首次心梗风险下降44%，卒中风险无差异。试验原计划进行8年，第五年中期结果分析显示阿司匹林疗效显著，提前终止试验。
1998年HOT研究纳入26个国家18790名高血压患者，平均年龄61.5岁，糖尿病为8%，吸烟人群为16%，10年心脑综合终点事件发生率为10.7%。在降压治疗的基础上，分为阿司匹林治疗组和安慰剂组，平均随访时间为3.8年。该研究结果显示，血压控制良好的高血压患者主要心脑血管事件风险显著降低15%，同时使心梗风险下降36%，但不能降低卒中风险；阿司匹林组会增加非致死性严重出血事件以及少量出血事件。
1998年英国TPT研究纳入5499名英国中老年男性，平均年龄为57.3%，高血压26%，糖尿病2%，吸烟人群41%。10年心脑综合事件发生率为15.9%。该研究旨在评价
2001年意大利PPP研究纳入4495名至少具有一项危险因素患者，平均年龄64岁，高血压68%，糖尿病17%，吸烟人群15%，10年心脑综合终点事件发生率为8.1%。该研究结果显示阿司匹林组心脑血管事件发生率下降23%，心脑血管事件死亡率下降43%。
2003年的ATC研究是针对阿司匹林一级预防研究（BMD、PHS、HOT、PPP、TPT）的荟萃分析，结果显示，阿司匹林可以使首次心肌梗死风险降低32%，主要血管性事件风险降低15%。结果一经公布，对各大指南推荐阿司匹林用于一级预防起到了非常重要的影响，大大推动了阿司匹林在一级预防方面的应用。
2. 出现争议
2005年美国WHS研究纳入39876名年龄≥45的健康女性，接受阿司匹林隔日100 mg或安慰剂治疗。研究结果显示阿司匹林降低健康女性首次卒中风险，同时增加出血事件。
2008年日本的JPAD研究纳入了2539例无动脉粥样硬化性疾病的糖尿病患者，其中1262例服用阿司匹林81mg/d（普通剂型）或100mg/d（肠溶剂型），结果显示，与对照组比较，主要终点事件无统计差异。
2008年预防动脉疾病和糖尿病进展研究（POPADAD）纳入1 276例40岁及以上糖尿病和外周血管疾病（踝臂指数≤0.99）患者，分别给予阿司匹林（100 mg/d）或安慰剂，两组主要事件（冠心病或卒中）发生率和病死率差异无统计学意义（均P>0.05），提示阿司匹林在糖尿病患者中进行心血管疾病一级预防不能降低冠心病或卒中的发生。
2009年国际抗栓试验联盟对6个一级试验试验进行荟萃分析，共纳入95000患者，结果显示阿司匹林可降低主要冠脉事件、所有的严重血管事件发生率，但不能降低卒中发生率。
2010年阿司匹林无症状动脉粥样硬化试验（AAA）研究纳入3350例年龄50~75岁、踝臂指数≤0.95的受试者，随机分为阿司匹林组和安慰剂组各1675例，阿司匹林组给予100 mg/d阿司匹林，随访8.2年，结果显示两组的主要终点事件、次要终点事件及全因死亡差异均无统计学意义（均P>0.05）；在无心血管疾病仅踝臂指数降低的人群中，使用阿司匹林不能降低相关血管事件风险。
2011年阿司匹林一级预防荟萃分析结果显示阿司匹林降低非致命性心梗及总血管事件的发生，但出血事件可能抵消阿司匹林收益。
日本在2014年发布了一项名为JPPP的研究，该研究纳入了平均70岁的日本老年人，至少合并高血压/血脂异常/糖尿病的1项危险因素，将其分为阿司匹林100mg/d组和不服用阿司匹林组，平均随访5年。该研究显示出了阿司匹林在一级预防上带来的极大获益，患者非致死性心肌梗死和TIA出现了大幅度降低，然而，患者的出血事件（主要是颅外出血事件）却抵消了获益所带来的正面影响，研究最终得出了100mg/d阿司匹林不能带来获益的结论。
3. 再遭挑战
2018年发表了ARRIVE研究的结果，该研究2007年起，至2016年止，入组12546例非糖尿病、既往无心血管病（CV）病史，同时合并多种CV危险因素（包括血脂异常、吸烟史、高血压、家族性CV病史，其中男性合并2-4个，女性合并3-4个）的患者（男性≥55岁，女性≥60岁），观察应用小剂量阿司匹林（100mg QD）是否可降低心血管/心脑血管事件的长期风险。该研究平均随访5年，最终发现，阿司匹林组269（4.29%）例及安慰剂组281（4.48%）例发生主要终点事件（心血管性死亡、心梗、不稳定性心绞痛、卒中及TIA）；尽管
2018年英国ASCEND试验研究结果显示阿司匹林综合获益无明显差异。该研究共入组15480例糖尿病患者，平均随访7.4年，阿司匹林组严重血管事件明显下降（8.5% vs 9.6%），但同时出血事件也明显升高（4.1% vs 3.2%），最终降低12%的严重血管事件风险，但升高29%出血风险。且阿司匹林并无消化道肿瘤及其他肿瘤方面的获益。
2018年ASPREE研究结果显示阿司匹林显著增加出血发生率。该研究旨在探索高龄人群中阿司匹林一级预防的获益。自2010-2014年间，共入组1114例≥70岁（黑人及西班牙裔≥65岁）的社区人群，既往不患心血管病、痴呆及主要肢体残疾，平均随访4.7年，阿司匹林（100mg QD）组心血管事件也无明显下降（10.7/1000人年 vs 11.3/1000人年），但主要出血事件明显增加（3.8% vs 2.8%）。阿司匹林组全因死亡率更高，亚组分析显示，该组主要死因为肿瘤（3.1% vs 2.3%）。
2019年在 JAMA Neurology 上公布了一项meta 分析，该 meta 分析纳入了这些新发表的试验以及10项以前发表的一级预防试验，共164225例参与者，随访1050511 人/年。该 meta 分析显示阿司匹林一级预防的风险和获益并未因增加了最近的三项研究而发生根本变化，尽管这些试验面临强化预防策略的挑战，比如使用他汀。与未使用阿司匹林相比，使用阿司匹林能够显著降低复合心血管结局包括心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中（57.1/万人-年 vs 61.4/万人-年）； 绝对风险下降。使用阿司匹林也与严重出血事件增加有关（阿司匹林组 23.1/万人-年，非阿司匹林组 16.4/万人-年）；绝对风险增加。
临床上应该如何应用阿司匹林？
1. 充分评估获益与风险
应用心脑血管发生风险评估工具识别脑卒中高风险人群和可能从干预治疗中获益的人群（如Framingham评分对应10年风险值、汇总队列风险评估方程、China-PAR方向预测模型等）；对高危个人充分考虑出血风险。
2. 严格遵循指南及指导规范
中国脑卒中一级预防指导规范2015版 推荐：
➤ 对于心脑血管疾病危险性是足够高的（10年风险>10%）（包括没有具体的卒中）预防性使用阿司匹林是合理的，其好处超过与治疗相关的风险（IIa/A）
➤ 对于女性糖尿病患者，阿司匹林（每天81毫克或100毫克隔日）作为卒中的一级预防其收益会超过与治疗相关的风险（IIa/B）
➤ 慢性肾脏病患者（eGFR<45ml/min/1.73m2），可考虑阿司匹林作为卒中一级预防（IIb/C）；但并不适用于严重的肾脏疾病（CKD4或CKD5期，即eGFR<30 ml/min/1.73m2）
➤ 外周动脉疾病的患者，
➤ 对于低风险的个人，预防性使用阿司匹林是无用的（III/A）
➤ 不存在其他高危因素的糖尿病患者，预防性使用阿司匹林无效（III/A）
➤ 同时存在糖尿病和无症状外周动脉疾病（
➤ 由于缺乏相关的临床试验，不同于阿司匹林，西洛他唑等不推荐用于卒中的一级预防（III/C）
2016年，美国预防工作组（USPSTF）发布的关于阿司匹林用于心血管病与结
➤ 对于10年心血管病风险≥10%、无出血风险增加、预期寿命≥10年且愿意长期（≥10年）服用阿司匹林的50~59岁人群，USPSTF推荐应用低剂量阿司匹林起始治疗（B级）；支持长期应用阿司匹林的证据来自于CRC研究。
➤ 60~69岁且10年心血管病风险≥10%的患者应用低剂量阿司匹林预防心血管事件或结直肠癌的决策应视患者个体情况而定。无出血风险增加、预期寿命≥10年且愿意长期服用阿司匹林的患者从治疗获益的可能性更大，即获益大于危害（C级）。
2019年ACC/AHA心血管疾病一级预防指南
➤ 对于有较高ASCVD风险，但出血风险不高的40~70岁人群，可考虑小剂量阿司匹林（每天口服75~100 mg）用于ASCVD的一级预防。（IIb，A）
➤ 对于年龄＞70岁的成年人，小剂量阿司匹林（每天口服75~100 mg）不应常规用于ASCVD的一级预防。（III：Harm，B-R）
➤ 对于出血风险增加的成年人，无论年龄多大，小剂量阿司匹林（每天口服75~100 mg）都不应用于ASCVD的一级预防。（III：Harm，C-LD）
小结
➤ 脑血管一级预防至关重要，可有效较低脑血管病发病率，科学规范应用阿司匹林仍是一级预防重要举措；
➤ 应用阿司匹林前，应充分评估10年ASCVD发生风险和出血防线，权衡利弊，进行个体化选择；
➤ 对于ASCVD 10年风险＞10%、且出血风险低人群，可考虑应用小剂量阿司匹林（75-100mg/d）进行心脑血管一级预防；
➤ 如果ASCVD风险评估低（<10%），则用药风险大于获益，不建议该类人群使用阿司匹林进行心血管疾病一级预防；
➤ 另外，不推荐出血风险增加人群（尤其是70岁以上老年人）使用阿司匹林进行心脑血管一级预防。
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