FIRE-3最新研究结果：
•与
•在RAS野生型mCRC患者中，与贝伐珠单抗+ FOLFIRI相比，西妥昔单抗+ FOLFIRI一线治疗可使患者中位OS期从25.6个月延长至33.1个月（P＝0.011）。
•在RAS突变型患者中，接受西妥昔单抗和贝伐珠单抗一线治疗中位OS期分别为20.3个月和20.6个月（P＝0.60）。
2013年9月28日，德国肿瘤医学协会（AIO）合作调查小组在2013年欧洲癌症大会[欧洲癌症组织（ECCO）-欧洲肿瘤内科学会（ESMO）-欧洲放射肿瘤学会（ESTRO）]上公布了FIRE-3研究预先设定的探索性分析新增数据，此次新增数据分析是为了评估RAS突变状态（KRAS和NRAS外显子2、3、4突变）对转移性结
结果显示，在RAS野生型（指NRAS和KRAS外显子2、3、4无突变）mCRC患者（n=342）中，与贝伐珠单抗+ FOLFIRI[5-
FIRE-3研究中RAS野生型患者的OS率结果
而在RAS突变型（指NRAS和KRAS外显子2、3、4中至少一个基因突变）患者（n=178）中进行的析因分析发现，西妥昔单抗+ FOLFIRI 与贝伐珠单抗+ FOLFIRI 相比中位OS无获益（20.3个月对20.6个月，HR＝1.09，95%CI：0.78~1.52，P＝0.60）。自今年6月份FIRE-3研究数据首次公布以来，这是第三次公布FIRE-3研究新增数据。下面将回顾FIRE-3研究公布的全部数据，看看这些结果将为我们提供了哪些有用信息和启示。
mCRC靶向药物的一线治疗选择
早在今年6月份美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，已公布了FIRE-3研究的主要研究结果：主要研究终点客观缓解率（ORR）虽未达到显著差异[62%对58%，比值比（OR）＝1.18，P＝0.183]，但在最终治疗目标OS方面，与贝伐珠单抗+FOLFIRI相比，西妥昔单抗+FOLFIRI可使中位OS期延长3.7个月（28.7个月对 25.0个月，HR＝0.77，P＝0.017），使死亡风险下降23%。 需注意的是，这些结果针对的均是KRAS野生型（外显子2无突变）mCRC患者。此前，西妥昔单抗在一线治疗KRAS野生型mCRC中的价值已被证实。例如，CRYSTAL研究结果显示，与单用FOLFIRI比较，西妥昔单抗联合FOLFIRI可使KRAS野生型mCRC患者OS期显著获益（23.5个月对 20.0个月，HR＝0.796，P＝0.0093）。而此次在欧洲癌症大会上公布的FIRE-3最新数据更是进一步证实了西妥昔单抗在mCRC一线治疗中的价值。
对贝伐珠单抗而言，AVF2107研究是证实贝伐珠单抗联合IFL[伊立替康+5-FU+四氢叶酸钙（CF）]较单用IFL显著延长OS期的Ⅲ期研究。正因为该研究结果，贝伐珠单抗于2004年获美国食品与药物管理局（FDA）批准用于mCRC的一线治疗。
但随着mCRC治疗中化疗的进展，IFL方案早已不再是mCRC的标准化疗方案，并且研究证实，目前的标准化疗方案FOLFOX[5-FU/LV+
同样是头对头比较表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂和血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂的随机对照研究，PEAK研究结果与FIRE-3 研究结果非常相似：在一线治疗KRAS野生型mCRC患者时，与贝伐珠单抗+ mFOLFOX6相比，帕尼单抗+ mFOLFOX6治疗虽然ORR（58% 对54%）和PFS（10.9个月对 10.1个月）无显著获益，但中位OS（34.2个月对24.3个月，HR＝0.62；P＝0.009）显著延长。
这些结果均提示，对于KRAS野生型mCRC患者，优选EGFR抑制剂（尤其是西妥昔单抗）联合标准化疗方案一线治疗，具有更多的生存获益。
mCRC靶向药物的序贯治疗顺序
今年7月，在世界胃肠道肿瘤大会（WCGIC）上，莫德斯特（Dominik Modest）教授报道了FIRE-3研究二线治疗的详细数据：在KRAS野生型mCRC患者中，二线治疗时，两组后续生物靶向药物（抗EGFR单抗治疗或贝伐珠单抗治疗）的交叉率或疾病进展后持续治疗情况均衡性良好。西妥昔单抗组204例患者中46.6%接受了贝伐珠单抗二线治疗，15.2%接受了抗EGFR单抗二线治疗；贝伐珠单抗组191例患者中41.4%接受了抗EGFR单抗二线治疗，17.3%在疾病进展后仍继续接受贝伐珠单抗治疗。在二线化疗药物方面，未观察到两组间存在明显的失衡。
同样地，在可进行RAS评估的患者中，亦发现，西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组在抗体交叉率或疾病进展后两种靶向药物的持续使用率方面没有明显差异，在其他二线治疗方面也无明显差异。
FIRE-3研究的主要研究者慕尼黑大学的海涅曼（Volker Heinemann）教授说：“这些新增数据显示，所观察到的西妥昔单抗组OS期的延长并非是由于二线治疗时生物靶向药物的交叉率或化疗药物的不均衡所致。我们希望该研究的进一步分析将有助于我们对治疗顺序重要性的理解。”
同样是比较EGFR抑制剂和VEGF抑制剂的PEAK研究不仅疗效结果与FIRE-3研究相似，在二线治疗方面亦与后者相似：帕尼单抗组30%的患者接受了抗VEGF二线治疗，12%接受了抗EGFR单抗二线治疗；贝伐珠单抗组31%接受了抗EGFR单抗二线治疗，22%在疾病进展后接受了抗VEGF二线治疗。
结合前面所述，这些研究中的生存获益很可能是因为研究中所用的治疗策略：一线初始应用EGFR抑制剂治疗，二线应用VEGF抑制剂治疗。德国克内（Koehne）教授说：“这可能是我们应该首选的治疗顺序。因为与研究中所用的另一个顺序相比，应用这个顺序进行治疗，患者可以达到生存获益。”
疗效预测生物标志物在mCRC个体化治疗中的作用
西妥昔单抗在KRAS野生型mCRC治疗中的价值已被证实，但同时研究发现并非所有的KRAS野生型mCRC患者均对EGFR抑制剂有反应，部分KRAS野生型肿瘤对EGFR抑制剂耐药，检测EGFR信号通路中其他导致耐药的改变，可能有助于筛选出对治疗反应最大的人群。
NRAS基因与KRAS基因一样，均属于RAS蛋白家族的成员，且在EGFR信号传导通路及该通路下游其他蛋白的调节中亦具有重要作用。mCRC中约有60%的患者有“正常”KRAS野生型基因（外显子2无突变）；剩余的40%则为突变型基因。NRAS突变（外显子2和3突变）在CRC中则较少见，发生率约为1%~6%。
2013年欧洲癌症大会上公布的FIRE-3最新数据，在既往仅检测KRAS基因突变热点外显子2的基础上，进一步检测了KRAS基因外显子3和4、NRAS基因外显子2~4突变，发现了16%的患者带有KRAS外显子2以外的突变。而在剔除了这些突变后，对于KRAS和NRAS基因双野生型患者，西妥昔单抗治疗的获益显著增加（中位OS期从28.7个月延长至33.1个月）。
默克雪兰诺全球药物研发和医疗主管詹金斯（Annalisa Jenkins）博士说：“这些结果继续加强了西妥昔单抗一线治疗mCRC的价值，且显示RAS肿瘤状态可能有助于辨别那些最有可能从西妥昔单抗治疗中获益的患者。” 目前，默克正在对西妥昔单抗一线治疗mCRC的CRYSTAL和OPUS研究数据进行RAS分析，该数据预计将在2014年相关学术大会上公布，期望这些数据将有助于进一步阐明RAS突变在接受西妥昔单抗治疗的mCRC患者中的作用。
此外，PRIME研究也证实RAS突变状态可预测帕尼单抗（EGFR抑制剂）的疗效：在RAS野生型mCRC患者中，与单用FOLFOX4相比，帕尼单抗+ FOLFOX4可使中位OS期显著延长5.8个月（26.0个月对 20.2个月，HR＝0.78，95%CI：0.62~0.99，P＝0.043）；而在RAS突变患者中，则情况相反（中位OS为15.6个月对 19.2个月，HR＝1.25，95%CI：1.02~1.5，P＝0.034）。
“来自Ⅲ期FIRE-3研究的这些新增数据显示，与贝伐珠单抗+ FOLFIRI相比，西妥昔单抗+ FOLFIRI一线治疗可使mCRC患者中位OS期显著延长7.5个月，至33.1个月。这样的一个生存延长是自单抗引入以来mCRC治疗史上的重大转变。” FIRE-3研究的主要研究者、慕尼黑大学的Heinemann教授说道：“与其他近期相关研究一起来看，这些结果表明RAS野生型患者一线治疗应包括抗EGFR治疗。”
小结
在mCRC的治疗中，一线治疗方案的选择尤其重要，这不仅是因为一线治疗时可获益的患者人数最多，更是因为一线治疗对OS的影响最大。FIRE-3研究首次公布的结果显示，在KRAS野生型mCRC患者一线治疗时，相对于贝伐珠单抗，优选西妥昔单抗可使患者有更多生存获益；随后FIRE-3研究二线治疗数据的公布，提示对于KRAS野生型mCRC患者，一线初始应用EGFR抑制剂治疗，二线应用VEGF抑制剂治疗，可能是我们应该首选的治疗顺序。而最近公布的FIRE-3研究新增数据更是强化了西妥昔单抗在mCRC一线治疗中的价值，同时也让我们意识到，对于mCRC患者，仅进行KRAS检测还不够，应进行RAS检测。进行RAS突变（KRAS和NRAS 外显子2、3和4）检测是为mCRC患者选择最佳一线治疗方案的关键策略。通过RAS突变检测，将有助于选择出那些最有可能从西妥昔单抗治疗中获益的mCRC患者。
在肿瘤的治疗中，具体哪个靶标效果最好并不重要，最重要的是哪些患者能从某个靶向药物中获益。找到合适的人群，应用合适的药物，使得患者获益最大化，这是临床研究中最重要的步骤，即肿瘤的个体化治疗。从KRAS到RAS检测，我们在mCRC个体化治疗中又向前迈了一大步，也许将来的研究还会提供更多的分子标志物用于筛选有效和无效患者。
更多阅读：
[ESMO2013]PRIME研究:KRAS/NRAS野生型患者获益更大
【ASCO2013】KRAS野生型mCRC一线靶向:抗EGFR还是抗VEGF？
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