PRIME研究的肿瘤基因分析：KRAS,NRAS和BRAF突变作为转移性结肠癌（mCRC）接受帕尼单抗（pmab）+FOLFOX一线治疗的生物学预测指标。

背景

一项来自帕尼单抗单药治疗晚期结直肠癌的III期临床研究的试验结果表明带有KRAS基因或NRAS基因突变（包括KRAS第2外显子以外的突变）的mCRC病人有可能对pmab治疗没有反应。

方法

PRIME 研究定义为前瞻性的回顾分析研究，最初目的是评估mCRC患者在RAS基因 (KRAS 或 NRAS)或BRAF基因突变状态下，使用帕尼单抗+FOLFOX4对比FOLFOX4单独治疗后的疗效。野生型（WT）KRAS被定义为KRAS第2外显子未检测到突变。为了确定KRAS基因第3 外显子，第4外显子；NRAS基因第2外显子，第3外显子，第4外显子和BRAF基因第15外显子的突变型，分别独立进行了两种方法的检测——“金标准” 双向Sanger测序法和来自Transgenomic基于WAVE-based SURVEYOR法。在分析中使用了校正的探索性OS（当WT和第2外显子MT KRAS亚组>80%患者的OS数据可以获得）分析，这也是最PRIME研究中最成熟的测量方法。

结果

所有入组病人中RAS基因突变检测率为90%。在WT RAS 的mCRC患者中，帕尼单抗+ FOLFOX4与单用FOLFOX4相比，中位OS增加了5.6个月。OS治疗的风险比（HR）为0.77（95%CI为0.64–0.94; P=0.009）。原先定义为KRAS WT的病人中，17%（108/641）检测到了KRAS基因 第2外显子以外的其他突变。这一组患者的OS生存HR为1.39（95%CI,0.91–2.13; p=0.118），详细数据见表1。带有WT或MT BRAF的病人治疗HR与其作为生物标志的观点不一致。没有新的安全性事件发生。

表1  RAS野生型患者，帕尼联合 FOLFOX中位总生存时间延长 5.6个月

结论

这项探索性OS数据更新表明，通过排除KRAS基因第2外显子以外突变的病人，使用帕尼单抗+FOLFOX4治疗获益可以增加。WT RAS型的mCRC患者，使用帕尼单抗+ FOLFOX4 对比 FOLFOX4单药治疗，OS获益增加（p=0.009）。WT KRAS外显子2/MT RAS亚组使用帕尼单抗+FOLFOX4并未比单用FOLFOX4取得额外获益。本研究表明BRAF基因突变并没有对帕尼单抗的疗效具有预测价值。

研究点评

袁瑛教授 浙江大学附属第二医院

 今年ESMO上更新了PRIME研究的最新数据，在既往仅检测KRAS基因突变热点第2外显子的基础上，进一步检测了KRAS基因的第3和4外显子、NRAS基因的第2-4 外显子突变，发现了17%的患者带有KRAS第2外显子以外的突变。这组患者的OS分析显示并不能从FOLFOX4 + 帕尼单抗这个联合方案中额外获益。而刨除了这组患者的KRAS和NRAS基因双野生型的患者，在FOLFOX4基础上加上帕尼单抗可以获得比单纯FOLFOX4化疗延长了5.6个月的OS。这些结果提示临床工作者，在使用帕尼单抗或者说抗EGFR单抗治疗转移性结直肠癌患者前，我们需要了解患者更多更详细的基因背景，不仅仅是检测KRAS基因的突变热点第2外显子，还要检测其他外显子和NRAS基因。经过这样更精细检测和挑选的患者，才是帕尼单抗联合化疗最大的获益人群。但是仅KRAS和NRAS还不足以说明一切，也许将来的研究还会提供我们更多的分子标记用于筛选有效和无效患者。

文章来源：http://youngmdt.kydev.net/cat/518/show/116.html

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