作者：熊敏，杨丹丹，柴梦晗，张倩楠等，安徽医科大学第一附属医院妇产科

全氟化合物（per-and polyfluoroalkyl substances，PFAS）是一类至少含有1个全氟化甲基（CF3-）或亚甲基（-CF2-）碳原子的人工合成物质，主要包括全氟辛烷磺酸（perfluorooctanesulfonate acid，PFOS）、全氟辛酸（perfluorooctanoic acid，PFOA）、全氟己烷磺酸（perfluorohexanesulfonic acid，PFHxS）、全氟壬酸（perfluorononanoic acid，PFNA）和全氟癸酸（perflurodecanoic acid，PFDA）。因其具有持久性、易蓄积、分布广的特点，易对人类内分泌稳态产生不利影响，是重要的环境内分泌干扰物[1]。PFAS具有化学稳定性、耐热性、疏水性和亲脂性，在食品包装、防污防水涂层服装、家具地毯、化妆品等产品中广泛应用。调查研究发现，在靠近制造、使用或处理PFAS的工厂、机场、军事基地、废水处理厂、农场、垃圾填埋场或焚化炉等地区能检测到PFAS存在。人体可以通过饮食饮水摄入、空气灰尘吸入、皮肤接触、孕期经胎盘母胎间转移等多种途径接触PFAS[2-3]。PFAS消除半衰期较长，如PFOS约为3.4～5.7年，PFOA约1.48～5.10年，PFHxS约2.84～8.50年[4]。由于PFAS分布广且难降解，因此易在体内累积并发挥毒性效应。

PFAS对机体多个器官产生不利影响。研究表明，PFAS会影响女性激素生成，导致初潮延迟、月经周期紊乱和绝经提前。长期接触PFAS会增加多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）、卵巢功能不全、子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）、妇科肿瘤和不孕症等疾病的发生风险，与女性性功能障碍之间也存在一定关联[5-6]。现就PFAS对女性生殖健康及辅助生殖技术（assisted reproductivetechnology，ART）助孕结局的影响进行综述。

1 PFAS影响卵巢功能的机制

1.1干扰下丘脑-垂体-卵巢轴Kisspeptin作为调节促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）释放的关键中枢因子，与受体结合激活信号通路，促进GnRH分泌。不同浓度的PFAS能双向调节Kisspeptin的表达，低剂量PFAS可能通过刺激前腹室周核中Kisspeptin神经元活性增加Kisspeptin表达，使GnRH神经元提前激活，刺激垂体分泌卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和黄体生成素，进而促进卵巢发育和性激素的分泌，最终导致生殖系统过早发育，引发一系列神经内分泌紊乱，如月经不规律、PCOS等；而高剂量PFAS可能通过直接毒性作用或与雌激素受体结合，抑制雌激素的正常生理作用及其对Kisspeptin的正向调节，从而导致Kisspeptin表达下降，大鼠出现动情周期延长、排卵障碍及生育能力降低的表现，造成生殖功能障碍[7]。在长期低剂量PFAS暴露的青少年中，PFAS混合物与Kisspeptin-54水平升高趋势一致，且该趋势在男性中较女性更明显；尽管PFAS混合物与Kisspeptin-54的相关性无统计学意义，但Kisspeptin-54水平变化仍可能一定程度上反映PFAS对下丘脑Kisspeptin神经元的早期影响，其有望作为PFAS内分泌干扰效应的潜在生物标志物[8]。以上研究均表明，PFAS能通过多种途径影响激素水平及效应，从而导致生殖及内分泌系统疾病的发生。

1.2损害线粒体功能并诱导氧化应激PFAS暴露会损害卵巢线粒体的功能，不仅造成卵母细胞的发育停滞、成熟障碍，质量下降，还会影响卵巢的激素分泌过程。小鼠暴露于PFOA通过降低线粒体膜电位、减少腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）合成、增加活性氧生成来引发能量代谢障碍、损伤线粒体并诱导氧化应激，干扰卵母细胞的成熟和减数分裂过程，表现为卵泡发育不良、闭锁卵泡增多、第一极体排出减少，导致排卵数减少、卵泡质量和卵子成熟能力下降[9-10]。此外，PFNA作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ）激活剂，在过度激活PPARγ时，能损伤线粒体功能[11]。PFAS混合物（PFOS、PFOA、PFHxS等）还能降低超氧化物歧化酶活性、增加脂质过氧化、减少与线粒体膜相关的类固醇生成酶3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-hydroxysteroid dehydrogenase，3β-HSD）的表达，进而抑制卵巢颗粒细胞的线粒体功能，导致类固醇激素的合成分泌减少[12]。

1.3破坏细胞间缝隙连接通讯（gap junctionintercellular communication，GJIC）卵母细胞的发育及成熟依赖卵母细胞和颗粒细胞间形成的GJIC。由于PFOA会阻断颗粒细胞与卵母细胞之间的GJIC，使颗粒细胞无法向卵母细胞传递必要的物质及信号，因而卵母细胞难以正常发育和存活[13]。连接蛋白37（connexin 37，Cx37）和Cx43是卵母细胞与周围细胞传递信号的主要连接蛋白，Cx37失活会抑制卵母细胞减数分裂，Cx43失活则会使卵母细胞衰竭[14]。PFOA可以降低Cx37和Cx43的mRNA表达水平，其中Cx43表达水平与PFOA存在显著浓度依赖性，这表明PFOA可能通过下调Cx43来破坏GJIC；加入GJIC激活剂（视黄酸）会减弱PFOA的抑制作用，减少卵巢颗粒细胞的凋亡，而加入GJIC抑制剂会增强PFOA的抑制作用，增加细胞凋亡[15]。1.4调控表观遗传修饰影响基因表达PFAS可以改变多种表观遗传修饰来影响基因表达，进而干扰卵巢功能。与未加入PFHxS的对照组相比，暴露于PFHxS的牛卵丘-卵母细胞复合体（cumulus-oocytecomplex，COC）在囊胚阶段检测到668个差异甲基化区域在CpG岛中显著富集，使COC氧化应激反应增强、代谢过程及雌激素调节受抑，进而影响卵母细胞的成熟和胚胎发育[16]。PFAS还能改变微小RNA水平，使卵泡发育异常和激素紊乱，影响调控细胞周期相关基因（如CCNB1）的表达，导致颗粒细胞增殖和细胞周期进程停滞；PFAS与类固醇5α-还原酶1（steroid 5 alpha-reductase 1，SRD5A1）mRNA的3′非翻译区结合抑制其翻译或促进其降解，影响类固醇激素合成，表现为雄激素水平升高和雌激素降低[17]。

2 PFAS与女性生殖系统疾病的相关性

多项研究表明，PFAS与PCOS、早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）、卵巢储备功能减退（diminished ovarian reserve，DOR）及EMs等女性生殖系统疾病的发生有关，进一步揭示PFAS暴露对女性生育能力的潜在影响。

2.1 PCOS Li等[18]的病例对照研究发现，PCOS患者和因男方因素接受ART的非PCOS女性的卵泡液中均有8种PFAS浓度高于检测限，测定激素水平后发现PFOA、睾酮浓度与PCOS不孕风险间均存在正相关关系，但睾酮在PFOA与PCOS关系中的中介效应差异无统计学意义，表明PFOA可能直接参与PCOS的发生，而不是通过睾酮的中介作用，这提示PFOA可能是PCOS发病的风险因素。PFOS暴露与PCOS发病也存在显著关联，其发病风险随着PFOS浓度的增加而增加，推测PFOS可能通过破坏细胞周期和类固醇激素稳态来诱发PCOS[19]。在评估孕期母亲血液样本中PFAS浓度及其女性子代青春期PCOS相关特征后发现，母亲血液中2-（N-乙基-全氟辛烷磺酰胺）乙酸[2-(N-Ethyl-perfluorooctanesulfonamido)acetate，EtFOSAA]浓度每增加1倍，女性子代PCOS的发病风险增加1.66倍（OR=2.66，95%CI：1.18～5.99）；PFNA浓度每增加1倍，女性子代出现中重度痤疮的风险增加1.33倍（OR=2.33，95%CI：1.09～4.99），这表明某些PFAS可能干扰子代与高雄激素血症、排卵及PCOS相关的内分泌功能[20]。以上研究表明，PFAS可以促进PCOS的发生发展，产前PFAS暴露还可能产生跨代影响。PCOS临床表现出的排卵功能障碍、月经紊乱、高雄激素、不孕，与PFAS产生的女性生殖毒性相似，未来可进一步探究PFAS与PCOS的联系及其作用机制。

2.2 POI及DOR Zhang等[21]的病例对照研究发现，POI女性血液中PFOA、PFOS和PFHxS浓度升高会增加POI发生风险，PFOS和PFHxS暴露水平与FSH水平呈正相关（PFOS：β=0.26，95%CI：0.15～0.38；PFHxS：β=0.16，95%CI：0.04～0.28），与雌二醇水平呈负相关（PFOS：β=-0.30，95%CI：-0.47～-0.12；PFHxS：β=-0.19，95%CI：-0.37～-0.02）。另有研究检测DOR组和仅因男性不育行体外受精（in vitrofertilization，IVF）/卵细胞质内单精子注射的对照组女性卵泡液中PFAS发现，DOR组全氟己酸（perfluorohexanoic acid，PFHxA）浓度较对照组显著增加，PFAS浓度升高与DOR风险增加有关（OR=2.12，95%CI：1.17～3.83），PFHxA半衰期长，可对卵巢储备功能产生持续不良影响[22]。抗米勒管激素（antiMüllerianhormone，AMH）和窦卵泡计数（antral folliclecount，AFC）是评价卵巢储备功能的重要标志物。Lefebvre等[23]发现在参与研究阶段处于吸烟状态女性的血液中PFOS、全氟十一烷酸（perfluoroundecanoicacid，PFUnA）浓度与AMH及AFC水平呈负相关，但在已经戒烟或从不吸烟的女性中均未观察到此相关性，表明吸烟可能与PFAS协同作用来降低卵巢储备功能。PFAS可影响多种激素水平，加速卵巢功能衰退并显著增加POI和DOR的患病风险，吸烟还可放大PFAS对卵巢储备功能的损伤，这提示临床可将PFAS检测纳入POI及DOR病因筛查，减少育龄期女性PFAS暴露，干预个体行为（如戒烟）减弱PFAS损伤效应，并对高危人群进行风险评估与生殖功能保护。

2.3 EMs研究显示，血浆全氟三癸酸（perfluorotridecanoic acid，PFTrDA）浓度每增加2倍，EMs的发病风险会增加0.74倍（OR=1.74，95%CI：1.11～2.73），但未发现PFOA、PFOS、PFNA等PFAS与EMs存在显著关联[24]。Matta等[25]并未发现PFAS与EMs存在直接关联，但经代谢组学和细胞因子谱分析发现PFAS暴露水平与白细胞介素-8（OR=0.26，95%CI：0.05～0.48，P=0.019）、二酰基甘油/三酰基甘油比值（OR=3.10，95%CI：1.42～7.99，P=0.009）之间存在一定关联，推测PFAS可能通过影响炎症反应和脂质代谢间接影响EMs的发展。另有研究检测了240例通过腹腔镜确诊的EMs患者和334例正常女性血液中的33种PFAS，发现PFOA（aOR=1.22，95%CI：1.00～1.51）、PFOS（aOR=1.19，95%CI：1.05～1.34）和支链PFOS异构体（1m-PFOS：aOR=1.16，95%CI：1.09～1.22；6m-PFOS：aOR=1.18，95%CI：1.04～1.34） 与EMs发病风险呈正相关[26]。目前PFAS与EMs关联的相关研究有限，主要是基于血液样本的病例对照设计，还需扩大样本规模、纳入卵泡液等多种生物基质，通过前瞻性队列研究明确其因果关系，为PFAS的监管与干预奠定科学基础。

3 PFAS对ART结局的影响

针对因输卵管因素不孕接受IVF治疗的夫妇血液进行的研究发现，女性的PFOA浓度与获卵数（OR=0.67，95%CI：0.57～0.77）、成熟卵子数（OR=0.64，95%CI：0.55～0.75）、双原核（two pronuclei，2PN）数（OR=0.61，95%CI：0.50～0.74）和优质胚胎数（OR=0.54，95%CI：0.41～0.71）呈负相关，男性的PFOA浓度与2PN数呈负相关（OR=0.65，95%CI：0.54～0.79），虽然PFAS对受精率有一定的负面影响，但未发现PFAS能明显影响着床、临床妊娠或活产等结局[27]。地区性研究分析PFAS暴露与人绒毛膜促性腺激素检测阴性、临床妊娠失败（clinical pregnancyfailure，CPF）和临床前自然流产（preclinical spontaneousabortion）3种IVF助孕结局的相关性，结果显示仅PFDA与CPF存在关联并具有地域差异，北京地区女性患者的PFDA水平与CPF风险呈正相关（RR=2.28，95%CI：1.02～5.11），烟台地区则有相反趋势（RR=0.45，95%CI：0.23～0.85），这种差异可能源自两地饮食文化和环境背景所导致的PFAS暴露水平不同[28]。Shen等[29]通过贝叶斯核机回归模型发现，当PFAS混合物浓度从第50百分位数升高至第75百分位数时，优质胚胎数减少0.13%（95%CI：-0.570～0.003），且仅在冻融胚胎移植的初始周期观察到血浆PFHxS浓度与临床妊娠率呈负相关（OR=0.525，95%CI：0.410～0.640）。

卵泡液是卵子生长成熟的微环境，可以直接反映卵子受环境污染物暴露的具体情况，同时可避免人体肝脏代谢或血液清除等因素的干扰。Hong等[30]收集124名女性卵泡液和血液进行分析，未发现PFAS浓度与ART结局间存在关联，但在扩大样本量至305名女性时发现北京人群（127例）的PFHxA（OR=0.75，95%CI：0.56～0.99）、PFDA（OR=0.69，95%CI：0.50～0.95）和烟台人群（178例）的PFHxS（OR=0.86，95%CI：0.76～0.98）与优质胚胎率均呈负相关。另有学者进一步研究发现，卵泡液中一些全氟烷基酸（perfluoroalkylacids，PFAA）浓度与优质胚胎率呈负相关（n-PFOS：RR=0.97，95%CI：0.96～0.98；PFOA：RR=0.96，95%CI： 0.95～0.98；PFHxS：RR=0.91，95%CI：0.88～0.94），PFAA 能通过降低MⅡ卵率来减少优质胚胎数[31]。Xu等[32]对378例首次接受ART治疗的不孕女性卵泡液样本进行29种PFAS检测，发现15种PFAS的检出率超过85%，PFAS混合物浓度与优质胚胎率及临床妊娠率呈负相关，PFOA可能是主要因素；胚胎质量可能介导PFOA与临床妊娠结局之间的关系[中介效应占比（proportion mediated）为18.1%，95%CI：0.024～0.755]；通过非靶向代谢组学研究进一步得出，PFOA相关的较差胚胎质量与卵泡液中有机氮和鞘脂代谢物的减少有关，这些代谢物对维持正常的细胞生长和代谢至关重要，这可能解释了PFOA是如何通过影响卵泡液微环境来降低胚胎质量。

在不同研究中，PFAS对ART结局的影响并不完全一致，这可能受样本情况、实验设计、检测方法、地理和环境差异及混杂因素控制等多种因素综合作用。此外，临床妊娠结局还受子宫内膜环境、孕期感染、遗传等因素影响，ART筛选发育良好的胚胎移植可以提高妊娠成功率，这些可能降低PFAS和ART结局之间的关联性。目前PFAS在此领域的研究仍较少，还需要进一步深入研究，但不可否认的是降低PFAS暴露的潜在风险可以为ART广泛应用提供安全可靠的环境，从而改善生殖健康。

4结语与展望

PFAS能通过多种机制来影响卵巢发育和功能，与PCOS、POI、DOR、EMs等疾病发生风险的增加也密切相关，还可能对ART治疗的妊娠结局造成负面影响。研究PFAS与女性生殖健康的相关性，可以从环境角度为探索女性生殖系统疾病的发生发展提供新思路。同时，ART作为针对不孕症患者的常见技术手段，全面评估PFAS对其结局的影响可以指导临床实践，从而调整患者治疗方案。由于现有研究多采用病例对照方法，无法直接证明PFAS暴露与各疾病之间的因果关系，因此未来应积极开展前瞻性队列研究，观察在不同PFAS暴露水平及暴露时间影响下的发病情况，同时需要进一步结合细胞实验和动物模型来探索潜在机制，开发出更有效的预防策略。

参考文献略。

来源：熊敏,杨丹丹,柴梦晗,等.全氟化合物对女性生殖健康及辅助生殖技术结局的影响[J].国际生殖健康/计划生育杂志,2025,44(05):411-415.

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