作者：杨丽，张弘，苏州大学附属第二医院生殖医学中心，江苏 苏州 215004

抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一种全身性自身免疫性疾病，以反复血管性血栓事件、复发性流产、血小板减少等为主要临床表现，伴有抗磷脂抗体谱（antiphospholipid antibodies，aPLs）持续中、高滴度阳性［1］。APS临床表现多样，最突出的表现是血管性血栓形成，而以复发性流产、胎儿生长受限、死胎、子痫前期和胎盘功能不全等病理妊娠为主要表现的APS又被称为产科抗磷脂综合征（obstetric antiphospholipid syndrome，OAPS）［2］。

目前对于OAPS可考虑小剂量阿司匹林、低分子量肝素或阿司匹林联合低分子量肝素治疗，通过这些治疗，超过70%的OAPS妇女可以顺利分娩，但也存在一部分难治性产科抗磷脂综合征（refractory OAPS，ROAPS）患者。ROAPS是指OAPS患者经过规范的小剂量阿司匹林联合低分子量肝素抗凝治疗仍发生妊娠丢失、子痫前期或HELLP综合征及孕34周前的早产等不良妊娠结局［1］。ROAPS严重威胁母儿健康，增加社会、家庭经济及精神负担，是临床上较为棘手的问题。本文总结了目前较为前沿的ROAPS的诊治措施，为临床规范化诊治提供参考。

1  ROAPS的诊断

目前较为公认的APS的诊断标准是基于2006年国际血栓止血学会提出的Sapporo标准，其对于OAPS的诊断分为临床标准及实验室标准，至少满足以下1条临床标准和1条实验室标准方可诊断OAPS［3］。

临床标准即表现为病理妊娠，包括：（1）1次或多次无法解释的形态学正常的胎龄≥10周胎儿死亡，必须经超声检查或对胎儿直接体检表明胎儿形态学正常。（2）在妊娠34周前，因重度子痫或重度子痫前期或严重胎盘功能不全所致1次或多次形态正常的新生儿早产。（3）连续3次或3次以上无法解释的胎龄＜10周的自然流产，需除外母亲生殖系统解剖异常，或激素水平异常，或因母亲或父亲染色体异常等因素所致。 

实验室标准包括：（1）狼疮抗凝物阳性：需按照国际血栓与止血学会修正的2006年抗磷脂综合征分类标准，在血浆中测得狼疮抗凝物至少2次，每次间隔至少12周。（2）酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测血清或血浆中抗心磷脂（aCL）抗体：IgG、IgM型中高滴度阳性（aCL-IgG抗体＞40GPL；aCL-IgM抗体＞40MPL；或滴度大于第99百分位数）。（3）ELISA法检测血清或血浆中抗β2糖蛋白Ⅰ（β2-GPⅠ）抗体：IgG、IgM型阳性（滴度大于第99百分位数）。上述检测均要求间隔12周以上，至少2次或2次以上阳性，如果aPLs结果阳性与临床表现之间间隔＜12周，或间隔超过5年，则不能诊断。

ROAPS如前所述，是指OAPS患者经过规范的抗凝治疗后，仍发生不良妊娠结局。

2  ROAPS的治疗

由于APS主要的病理生理机制是血栓性事件，对于OAPS的治疗主要是抗凝和抗血小板治疗，包括单独使用小剂量阿司匹林或低分子量肝素，或两者联合使用，这也是目前公认的有效治疗手段［4］。而对于上述抗凝、抗血小板治疗无效的ROAPS患者，目前尚无高级别循证医学证实有效的二线治疗方案。而基于部分小样本的研究发现，一些药物的使用可能有利于改善妊娠结局，为临床治疗带来启发。

2.1   小剂量阿司匹林及低分子量肝素  抗凝及抗血小板治疗仍是治疗ROAPS的必要手段，而针对既往治疗无效的现实情况，调整药物的使用时间及剂量也许能够带来更大的获益。目前较多研究仍旧推荐对于ROAPS从孕前1个月起每日口服小剂量阿司匹林。而对于低分子量肝素的使用，有研究发现并非所有低分子量肝素都能以相同的强度消除与aPL相关的滋养层损伤。低分子量肝素的分子质量、半衰期、抗因子Ⅱa/抗因子Xa活性、预防滋养层介导的凋亡的能力以及补体结合能力不同［5］。在动物实验模型中，磺达肝癸钠能够预防内皮损伤，并结合阴离子分子，如β2-GPⅠ以及β2-GPⅠ/抗β2-GPⅠ复合物，以及改善血管生成过程，因此磺达肝癸钠值得考虑用于ROAPS［6］。

建议ROAPS患者孕前1个月起每日口服小剂量阿司匹林100mg，自月经净后给予预防剂量低分子量肝素治疗并持续整个妊娠期，必要时可调整至治疗剂量。妊娠36周后可停用阿司匹林，理想情况下建议分娩前7～10 d停用阿司匹林，分娩前12~24 h需停用低分子量肝素，分娩后使用预防剂量低分子量肝素至少产后6周［7］。

2.2  羟氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）  APS引起不良妊娠结局的最明确机制是母胎界面的血栓形成，但也有研究证实aPL导致母胎界面的炎症反应以及Ⅰ型干扰素（IFN）激活也可能是APS 患者发生流产的发病机制［8］。故而在单纯的抗凝和抗血小板治疗后，仍然有20%～30%患者再次发生妊娠丢失，发生ROAPS。因此，对于ROAPS患者，除核心的抗凝和抗血小板治疗外，需考虑添加免疫抑制剂治疗，如HCQ和糖皮质激素等［9］。

HCQ是常用的抗疟药，具有抗炎和免疫调节活性，且妊娠期应用安全，广泛用于妊娠合并自身免疫性疾病的治疗。HCQ可改善膜联蛋白A5的表达，减少aPL与合体滋养层细胞的结合，显示具有抗血小板作用；并可通过对TNF-α的作用减少炎症；还可发挥补体途径抑制作用［10-11］。研究发现，在标准治疗的基础上添加HCQ可显著提高ROAPS患者的活产率，降低妊娠并发症发生率［12］。一项对87例患有ROAPS的妇女采用HCQ治疗疗效评估的回顾性研究显示，接受HCQ治疗的妇女预后明显更好［13］。

2024年欧洲抗风湿联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）发布的《抗风湿药妊娠前、妊娠期/哺乳期的用药推荐更新》中以及2022年中华医学会风湿病学分会制订的《抗磷脂综合征诊疗规范》中均指出对于ROAPS可考虑在抗凝基础上联合HCQ治疗，且HCQ每日剂量≤400 mg在妊娠期是安全的，因此推荐ROAPS患者在计划妊娠前3个月口服HCQ（200~400 mg/d）治疗并持续整个孕期以改善妊娠结局。

2.3  糖皮质激素（glucocorticoids，GC）  皮质类固醇通过多种免疫途径发挥作用，其主要作用是在体外和体内抑制补体途径的激活。有研究发现，皮质类固醇通过抑制蜕膜NK细胞和改善滋养层细胞增殖和侵袭来促进早期妊娠的建立［14］。

一项针对ROAPS相关流产妇女的小型研究报告显示，这些女性在接受小剂量阿司匹林和预防性肝素治疗外，还接受了早期小剂量泼尼松龙治疗，其自身对照后发现，活产率可达61%，泼尼松明显提高了ROAPS患者的活产率［15］。

一项回顾性队列研究发现，小剂量泼尼松治疗可以改善ROAPS患者的妊娠结局，但大剂量皮质类固醇可诱发高血压或糖尿病［16］。由于小剂量GC观察到的不良反应很少，在小剂量（≤10mg/kg·d）下使用皮质类固醇被认为是安全的。因此，多项指南均推荐对于ROAPS，可在抗凝及HCQ治疗的基础上，于妊娠期前3个月或孕早期考虑加用小剂量泼尼松或同等剂量的GC。2024年EULAR更新版指南建议，在妊娠期间泼尼松应尽可能减少至维持剂量≤5mg/d，并尽可能早停药，而对于GC的使用持续时间暂无明确建议。

2.4  静脉输注免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）  IVIG具有免疫调节及抗炎作用，通常用来治疗一些自身免疫性疾病，并获得了良好的治疗效果。IVIG发挥其作用主要是与自身抗体结合，中和自身抗体，并降低NK细胞的活性，但具体作用机制仍有待进一步探讨。尽管IVIG用于治疗复发性流产的研究较多，但这些研究结果常互相矛盾，缺乏较为严谨的RCT研究。

一项小样本的研究发现，3例有死胎史的OAPS患者除了使用HCQ、小剂量阿司匹林、低分子量肝素和泼尼松治疗外，还在孕8周起接受预防性IVIG治疗后，取得了良好的效果，Ruffatti等［17］和Urban等［18］进行的研究也证实了这一点。

2024年EULAR指南指出，在妊娠期严重难治的自身免疫疾病中，可以考虑IVIG治疗。2020年《复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识》中也提到，若联合使用HCQ、小剂量GC和抗凝抗血小板方案治疗仍无效，需考虑采用IVIG（400 mg/kg·d），连续输注 3～5 d或血浆置换等方法治疗。抗凝药物加皮质类固醇、血浆置换和（或）IVIG的三联合治疗是灾难性APS最常用的治疗方法，符合国际共识指南［19］。因此，IVIG可用于ROAPS的二线治疗，或可改善ROAPS患者的妊娠结局，但由于原始研究数量较少、质量较低，需要未来研究进一步探讨。

2.5  治疗性血浆置换（therapeutic plasma exchange，TPE）     TPE是治疗全身性自身免疫性疾病严重表现的有效治疗选择，也是治疗难治性疾病患者的有效选择。有少数研究指出其可能可以用于ROAPS的二线治疗。

TPE的主要作用机制是血浆置换能有效地降低aPL的水平，抗体的去除可能证明了血浆交换在一些特殊情况下的有效性［20］。曾有文献报道1例患有三抗体阳性抗磷脂综合征孕妇，孕21周因超声发现脐带动脉血流异常入院，表现为胎盘功能不全、脐带动脉舒张期血流消失。该孕妇每48 h接受1次TPE，持续11周，最终分娩1名存活婴儿。因此研究者推荐可考虑血浆置换用于ROAPS的治疗［21］。但是由于目前仅有少数的病例报道支持血浆置换在ROAPS中的应用，因此临床实践过程中需要谨慎处理。

2.6  TNF-α抑制剂  TNF-α是一种细胞因子，主要通过T细胞介导组织损伤，在引起炎症中起着至关重要的作用。TNF靶向疗法越来越多地用于治疗自身免疫性疾病。TNF-α也是aPL相关胎盘损伤和进一步流产的关键效应物［22］。

有研究发现，在18例ROAPS孕妇中使用TNF-α抑制剂治疗后，妊娠结局良好，且没有对母儿产生不良影响［23］。目前还有少量的研究正在扩大样本量探讨TNF-α抑制剂治疗OAPS患者的疗效（NCT03152058）。

自2016年EULAR发布指南以来，妊娠期TNF-α抑制剂用于妊娠期的数据大量增加。目前的证据及EULAR的荟萃分析表明，TNF-α抑制剂［英夫利昔单抗（IFX）、阿达木单抗（ADA）、戈利木单抗（GOL）、依那西普（ETA）和塞妥珠单抗（CZP）］与先天性畸形、流产或任何其他不良妊娠结局的风险增加无关。之前发表的其他荟萃分析也得到了类似的结果［24］。此外，由于不同的TNF-α抑制剂对于胎盘Fc受体亲和力不同，因此在整个妊娠期间使用的生物制剂，新生儿药物水平可能会超过母体单克隆IgG1抗体（如IFX、ADA和GOL）的水平，而Fc融合蛋白（如ETA）的新生儿药物水平较低，无Fc分子（如CZP）的水平极低或无法检测。妊娠期或妊娠晚期任何时候子宫内接触TNF-α抑制剂，儿童在出生后1年内严重感染的风险没有增加［25］。

尽管从目前研究看来，妊娠期使用TNF-α抑制剂是安全有效的，但临床实际应用过程中我们还是需要时刻权衡其在疾病治疗上的有效性，以及没有使用情况下疾病恶化的风险性，还应该联合风湿免疫科等相关科室多学科会诊后做出决定。

2.7  他汀类药物  他汀类药物是治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的药物，但因其具有多效抗炎和免疫调节的特性，近年来研究他汀类药物治疗APS，尤其是ROAPS成为了热门课题。

有研究发现，IVIG与利妥昔单抗或他汀类药物联合使用，加上常规治疗，可以改善妊娠结局，获得更多活产［19］。Girardi［26］在动物模型中研究了普伐他汀能够预防抗磷脂抗体治疗的小鼠流产。Lefkou等［27］研究了21例在常规治疗期间出现子痫前期和（或）胎儿生长受限（FGR）的APS孕妇，其中11例患者接受了普伐他汀（20mg/d）治疗，他们的所有子痫前期症状都有所改善，此外，研究还发现普伐他汀能够明显提高足月产率。

而对于妊娠期他汀类药物使用的安全性问题，众多学者也早有探讨。2012年Lecarpenier等［28］在研究妊娠期他汀类药物使用的致畸风险综述中，详细讨论了不同妊娠期接触他汀类药物后可能导致的胎儿畸形风险，他们发现他汀类药物可能导致胎儿大脑发育异常等畸形，且95%畸形发生在接触亲脂性他汀类药物的婴儿中，而5%的畸形发生在亲水性他汀类如普伐他汀中。然而2018年又有研究综述了妊娠期他汀类药物使用的24项研究报道后发现，妊娠期母体接触他汀类药物所分娩新生儿的先天性畸形率并不增加［29］。

尽管有证据表明，他汀类药物的治疗有助于改善常规治疗失败的ROAPS的妊娠结局，显示出其在ROAPS二线治疗中的良好前景，但仍需进一步理论及临床研究来证明多靶点治疗ROAPS的疗效，且他汀类药物的妊娠期使用安全性问题仍需进一步探讨。

2.8   其他药物   维生素D（Vitamin D，VD）缺乏引起的T细胞免疫紊乱是APS血栓形成和不良妊娠结局发病机制的关键因素。VD具有强大的免疫调节作用，有助于调节T细胞亚群，发挥抗血栓作用，预防APS的不良妊娠结局［30］。因此，建议ROAPS患者适量补充维生素D。

辅酶Q10（Coenzyme Q10，CoQ10）是一种强效的抗氧化剂和抗炎物质，用于辅助治疗一些风湿性疾病。有部分研究发现，在APS中，辅酶Q10改善了内皮功能，减少了促血栓和促炎介质［31］。

综上，ROAPS的治疗是临床上较为棘手的但又必须克服的难题。ROAPS的治疗目标是预防病理妊娠的再发，改善胎盘血流循环，获得良好的妊娠结局。目前较为公认的治疗是通过加强阿司匹林、低分子量肝素抗凝；HCQ、糖皮质激素免疫调节，必要时可考虑采用二线治疗如IVIG、治疗性血浆置换、TNF-α抑制剂及他汀类药物治疗。我们仍需开展更多高质量的临床前瞻性及多中心研究，以进一步明确不同药物对于ROAPS治疗的靶点，同时亟需更多循证医学证据明确其最佳用药时机、联合方案及长期安全性。我们在做出临床决策时应基于多学科协作、全周期管理，孕前全面评估、妊娠期规范化随访及对临床用药的安全性动态监测，旨在改善ROAPS患者及其子代的近期与远期健康预后。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  杨丽：查阅资料、撰写初稿；张弘：提供选题、文章修订

参考文献略

来源：杨丽，张弘.难治性产科抗磷脂综合征的诊治［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(11)：1095-1099.

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