PI3K/AKT/mTOR通路过度激活与ER+/HER2-乳腺癌内分泌耐药密切相关。PI3K是位于该通路上游的主要位点之一，属于脂质激酶家族，参与细胞增殖、信号传导、代谢等常见的分子途径，并可在没有雌激素的情况下驱动ER重新激活3。PIK3CA基因可编码PI3K的p110α催化亚基，其突变可造成PI3K过度激活，驱动内分泌治疗耐药。临床中，PIK3CA突变存在于40%的ER+/HER2-乳腺癌中，是不良预后因素之一4,5。目前，PIK3CA突变与乳腺癌的肿瘤分级、组织学亚型的关联等尚无定论。PI3K抑制剂相关的SOLAR-1研究仅分析了原发肿瘤灶相关数据，并未分析转移灶PIK3CA状况6。另有荟萃分析显示原发灶与转移灶样本间PIK3CA突变存在约10%的差异，从而提示了对复发乳腺癌再次检测的必要性7。目前，内分泌耐药乳腺癌的复发肿瘤与原发肿瘤间PIK3CA突变差异尚不清楚；PIK3CA突变与临床病理特征、预后关系也有待进一步验证。因此，瑞典研究者开展了一项回顾性研究，分析内分泌耐药乳腺癌PIK3CA突变状况，以提升对耐药机制的理解2。

研究者首先使用METABRIC队列研究了AYA组与其他组别乳腺癌的临床病理特征差异，结果显示，AYA组乳腺癌患者的肿瘤比其他组更大、更晚期，该患者群体病理淋巴结阳性呈升高趋势，Nottingham分级趋向于3级。AYA组患者与三阴乳腺癌和较高的HER2+显著相关。然后，研究者聚焦ER+/HER2-乳腺癌进行分析，发现AYA组以及老年组在诊断时肿瘤大小和病理学T分期有升高趋势。与其他组相比，AYA组淋巴结转移阳性率及淋巴结转移数量更高，病理分期偏向更晚期。而且，AYA组Nottingham组织学3级肿瘤较高，这在老年组中则未发现。此外，AYA组和围绝经期组孕激素受体阳性高于其他组。

在ER+/HER2–乳腺癌亚型分析中，研究者发现各年龄组间相比，更年轻一组中晚期雌激素反应（late response to estrogen）显著更高；与其他年龄组相比，AYA组与高水平DNA修复和BRCAness显著相关；AYA组ER+/HER2-乳腺癌具有更高水平的细胞增殖相关基因，包含G2M检查点、E2F靶点和MYC靶点 v1。而且，AYA组的其他促癌信号水平显著更高，包括mTORC1、未折叠蛋白反应和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）信号。这些结果表明，青少年与年轻ER+/HER2–乳腺癌患者具有独特的生物学功能，例如增强细胞增殖相关的基因信号传导以及若干其他促癌信号通路。

综上所述，与其他年龄组相比，AYA组ER+/HER2-乳腺癌具有高度增殖性和高度免疫细胞浸润性。了解青少年与年轻人乳腺癌患者独特的生物学特征有望为开发针对性新药和治疗策略提供线索。近年来，已经有若干治疗激素受体阳性乳腺癌的药物被研发出来，尤其是靶向药物，如CDK4/6抑制剂^3,4、PI3K抑制剂⁵、ESR1抑制剂⁶和AKT抑制剂⁷。通过检测DNA突变，可以指导这些药物的应用。本项研究表明，青少年与年轻群体中的乳腺癌与基因突变有关，这与其他年龄组的情况是不同的。这些发现可能有助于开发针对青少年与年轻乳腺癌患者的分子靶向药物。