作者：薛培源，李星江，王婷，崔耀月，吕坤雪，牡丹江医学院；邢健，牡丹江市北药资源开发与应用协同创新中心；魏秀芳，牡丹江医学院附属红旗医院
1. NM-MRI概况
神经黑色素(neuromelanin， NM)是一种多巴胺能神经元及
目前应用于NM-MRI的成像序列主要包括T1-FSE序列和T1-GRE序列。T1-FSE由Sasaki等首次应用，并成功实现SNc成像，随后多项研究使用相同的序列也取得了成功。与早期研究不同的是，后续研究对T1-FSE进行优化，在其基础上添加了磁化传递(MT)技术，该技术可通过衰减黑质周围的灰白质信号，使SNc获得更好的对比度，在NM-MRI成像中发挥重要作用，此外也有研究指出MT技术有助于提高数据测量的稳定性。总体来说，优化后的T1-TSE是在国内外研究应用较早、较广泛的序列。
多项研究表明结合MT技术的T1-GRE序列同样可以实现SNc成像。相较于T1-FSE，T1-GRE能够产生更加强烈的对比度，同时数据测量更稳定。因此T1-GRE序列可能具有更好的成像效果和准确性。
近期有学者将黑血序列T1-SPACE与可提供MT效应的延迟与章动交替进行定制激励脉冲结合，应用于SNc成像，并与T1-GRE序列进行比较，发现新序列进一步缩短了扫描时间，且具有更好的分辨力，而两者在帕金森病诊断效能方面相当。改进的T1-SPACE序列具有良好的应用和研究价值，不过仍需要进一步验证其可靠性。
目前NM-MRI已在1.5 T、3.0 T和7.0 T场强的磁共振上成功实现SNc成像，其中以3.0 T磁共振应用最为广泛。1.5 T磁共振可通过额外添加提供MT效应的脉冲，实现SNc成像，但在图像质量上弱于3.0 T磁共振，且仅有少量研究报道。7.0 T磁共振的高分辨率扫描，更适合应用于体积更小的LC的成像，在体积较大SNc的成像中则无绝对优势。总体而言，3.0 T磁共振具有相对优秀的成像效果和较高普及率，是目前研究和应用中脑黑质NM-MRI的最佳平台。
2. NM-MRI在帕金森病诊断中的应用与研究
帕金森病的一项重要病理机制为黑质多巴胺能神经元退化，这种退变可导致NM的降解，使黑质内NM的浓度减低。有研究探讨了帕金森病患者黑质区病理改变与影像之间的关系，并证实NM-MRI黑质高信号与NM浓度呈正相关，因此通过NM-MRI评估帕金森病患者SNc高信号区改变可实现帕金森病诊断。目前NM-MRI主要通过SNc形态学指标和信号强度相关指标的分析，实现帕金森病的诊断，其中形态学指标具体包括SNc体积、面积、长度和宽度。
Kashihara等基于二维NM-MRI手动勾画和估算SNc体积，发现帕金森病组双侧SNc平均体积显著减小，为(96.9±38.2) mm3。Pyatigorskaya等基于用三维NM-MRI，使用后处理软件自动测量双侧SNc平均体积，发现帕金森病组SNc平均体积为(180.66±63.63) mm3，受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve， ROC)分析发现曲线下面积(area under cuver， AUC)为0.86，灵敏度为100%，特异度为72%，截断值为200.02 mm3。
Castellanos等基于解剖模板的自动分割方法提取SNc感兴趣区，并自动测量受试者的SNc体积，发现使用双侧体积平均值评估时AUC为0.91，截断值为155.5 mm3，将临床运动症状受累严重侧的对侧SNc体积作为分析指标，发现使用该指标进行评估时诊断效能进一步提升，AUC为0.93～0.94，截断值为103.1 mm3，考虑可能是帕金森病患者的黑质纹状体系统存在不对称性所致。
Isaias等通过基于自动化阈值分割的方法提取SNc感兴趣区，对临床运动症状受累严重侧的对侧体积也进行了研究，同样显示出较高的诊断效能，AUC为0.94，截断值为292 mm3。上述研究显示通过评估SNc体积可高效诊断帕金森病，但可能由于招募患者人群、成像协议及数据分析方法等研究异质性的影响，截断值还未达成一致。
考虑到二维NM-MRI层间距较大以及磁场分布不均的问题，通常认为三维NM-MRI序列较二维NM-MRI序列更适用于评估SNc体积，不过在一项荟萃分析中指出基于不同成像维度的NM-MRI在诊断效能方面并无显著差异。此外，由于帕金森病患者SNc存在退变，如何准确识别和提取SNc范围用于体积分析也是NM-MRI技术面临的一大挑战。
Schwarz等选取SNc图像最大层面，通过自动阈值分割技术提取感兴趣区，对不同 Hoehn-Yahr分期的帕金森病患者的双侧SNc平均面积进行自动测量，其结果显示与健康对照组相比，早期帕金森病组的面积平均减少47%，晚期帕金森病组的面积平均减少了78%。Fabbri等使用半自动分割技术，对不同病程的帕金森病患者的双侧SNc平均面积进行自动测量，发现新发组平均面积为27.7 mm2，2～5年病程组平均面积为22.65 mm2，晚期组平均面积为18.68 mm2，不同病程帕金森病组的面积均存在统计学差异，ROC分析发现区分总体帕金森病患者与对照组的AUC为0.969，敏感度和特异度可达到100% 和 91%，截断值为33.02 mm2。
国内学者随后开展了更大样本量的研究，杨俊强等对65例帕金森病患者及55名健康人群SNc最大面积进行手动勾画和测量，结果展现出优秀的诊断效能，AUC为0.985，灵敏度为90.9%，特异度为92.3%，截断值为27.11 mm2。该研究额外评估了SNc面积与中脑面积比值以减少个体差异产生的测量误差，结果同样展现出优秀的诊断效能，AUC为0.919，灵敏度为89.1%，特异度为81.5%，截断值为0.047。
尽管在多数相关研究中选取SNc最大层面作为面积测量的层面，选取不同层面进行面积测量是否会对帕金森病诊断效能产生影响仍待研究。另外使用面积作为分析指标时，同样会受到边界识别问题的影响。总体来说以SNc面积作为分析指标具有较高的诊断效能，且相对测量体积更加简便，利于NM-MRI在临床广泛开展。
王剑等将SNc最大层面沿长轴均等分为内侧部、中间部及外侧部，对帕金森病患者和健康对照组的每个亚区最大宽度进行手动测量，结果显示帕金森病患者SNc各亚区最大宽度均显著减小，可以用于诊断帕金森病。
Reimao等对SNc高信号区最大长度进行半自动测量，发现诊断新发帕金森病患者的AUC为0.79，灵敏度与特异度分别为83.3%和70%，截断值为45.8 mm； 诊断2～5年病程的帕金森病患者的AUC为0.82，灵敏度与特异度分别为83%、70%，截断值为45.6 mm。目前以SNc宽度和长度作为分析指标的研究较少，且相较于体积和面积测量来说该指标主观性较大，其可靠性仍待评估。
多项研究将SNc高信号区等分为2、3个亚区，使用合适大小的圆形测量光标测量每个亚区信号强度，同时在周围脑实质放置相似光标测量背景区域的信号强度，计算得出SNc每个亚区信号强度与背景区域信号强度比值，即信号强度对比度(contrast ratios， CR)作为分析指标，发现帕金森病患者SNc区CR值显著减低，可以有效诊断帕金森病。
Ohtsuka等使用类似方法对帕金森病患者展开研究，结果显示SNc外侧部CR值具有最佳诊断效能，区分早期帕金森病组与健康对照组的AUC为0.86，敏感度和特异度分别为72.7%和86.7%；区分晚期帕金森病组与对照组的AUC为0.86，敏感度和特异度分别为74.2%和81.8%。上述研究证实使用信号强度作为分析指标同样具有良好诊断价值。通过选定匹配SNc大小的圆形ROI进行分析，可以规避边界识别问题。
此外由于帕金森病患者黑质神经元后外侧部先行丢失，因此以SNc亚区信号强度作为分析指标，相较于其他以SNc整体作为分析区域的分析指标可能更加敏感。相媛媛研究发现不同运动亚型间的临床症状严重侧同侧和对侧的SNc内侧部CR值均存在差异，姿势不稳-步态障碍组较震颤组均减低，且存在统计学意义，ROC分析结果显示使用同侧SNc内侧部CR值进行亚型鉴别时具有最高的AUC值，为0.81。杨俊强等以整体SNc面积进行临床亚型鉴别研究，则发现两种运动亚型间的面积无统计学意义。
根据目前研究结果，SNc体积可能是诊断效能最高的指标。Wang等研究表明SNc体积是诊断帕金森病的良好评估指标。Cho纳入更新的相关研究进行荟萃分析，发现SNc体积诊断帕金森病的特异度更高，且受其他因素影响更小。面积作为体积的一种简化测量指标，便于临床开展迅速简便的筛查实验；CR值则便于进行亚区分析，更加贴合帕金森病患者的SNc病理变化，且无需精确识别SNc边界范围。因此各指标在帕金森病诊断中可能各具优势，目前还需要进一步研究用于诊断帕金森病的最佳评估指标。
一项研究使用NM-MRI对不同年龄的健康人群进行成像，发现SNc区对比噪声比(contrast-to-noise ratio， CNR)具有强烈的年龄效应，呈倒U形分布，因此需要更多研究进一步探究SNc生理性改变对帕金森病诊断的影响。此外NM-MRI的成像协议并未形成规范，不同研究间难免形成差异，主要体现在无法形成可通用的诊断截断值，因此几项多中心研究对此问题展开研究，试图解决这种异质性所带来的影响。
Xing等评估了标准化后的SNc信号强度相关指标和体积指标，发现两种指标诊断准确率分别为85%和83%。Wengler等利用经验贝叶斯校准不同成像协议之间信号差异，发现该方法可以有效消除不同协议间的信号差异，同时保留具有生物学意义的信号差异。上述基于多中心的标准化研究为NM-MRI在临床广泛开展诊断帕金森病提供了一种新的解决思路，有望推动NM-MRI标准化进程。
3. 图像分析及数据测量方法
感兴趣区(ROI) 技术基于目标结构进行手动或自动分割。在ROI内进行测量，可以获得各种分析指标的数据，例如体积、面积或CR值等。手动ROI方法的优点在于操作便捷，可在临床快速开展，同时也具有较优秀的准确性；缺点则包括SNc边界范围分割的不准确及可能受到评估者间和评估者内变异性的影响。
基于阈值或模板的自动ROI方法相对于手动ROI方法，识别SNc高信号区范围更客观、准确，且重复性良好，但遗憾的是目前对于用于提取SNc ROI的最佳阈值尚未达成共识，也没有开发出专门用于帕金森病患者的SNc图像分割模板。相对而言，自动ROI方法兼具准确性和便捷性，可能是未来临床应用的最佳图像分析方法。
基于体素的形态测量(VBM)对人群之间的结构差异很敏感。VBM 首先通过归一化消除空间差异，然后下降到指定的空间尺度，最后检测经平滑处理后的图像在该空间尺度下的结构变化，因此该方法可对SNc受累最严重的区域进行分析，从而获得更加精细的数据，同时VBM由软件自动化统计分析，不受主观因素影响。该方法对于探究帕金森病患者SNc病理变化过程，在揭示SNc影像学改变与临床症状相关性等方面具有较高优越性，其在科学研究中应用相对广泛，但临床推广则存在一定困难。
数据测量方面多采取定量分析，主要方法包括人工测量和自动测量。人工方法在研究中应用广泛，但测量结果变异性较高，同时对操作者有一定的先验知识要求。基于图像后处理软件的自动方法在测量结果方面更加稳定，变异性更小，不过两者方法在诊断效能方面似乎差异不大。
4. 小结与展望
综上所述，优化后的NM-MRI可以从多角度高效评估SNc变化，为临床诊断帕金森病提供影像学证据，但仍有以下问题亟待解决：(1)还需要更多的大样本的横断性研究以标准化NM-MRI的成像协议和分析流程，明确用于帕金森病诊断的最佳分析指标和最佳分析方法，从而获得可通用的数据；(2)生理性的NM变化对诊断的影响至今尚不明朗，需要更多的纵向随访进一步研究。
未来研究应该围绕帕金森病的标准化诊断开展多中心大样本的研究，协调图像数据收集与处理，增加NM-MRI在临床实践中的实用性和通用性。另外近年有研究将NM-MRI与影像组学相结合，相对常规形态学评估能够获取更多的信息，在临床亚型鉴别等方面可能有更高的价值。总体而言，NM-MRI是一种潜力巨大的帕金森病影像检查手段，值得临床推广和研究。
来源：薛培源,李星江,邢健,等.中脑黑质NM-MRI在帕金森病诊断中的研究及应用进展[J].临床放射学杂志,2024,43(04):662-665.
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