医脉通整理报道，本文经郑宏庭教授审核发布。

2024年11月13-16日，由中华医学会、中华医学会糖尿病学分会主办，江苏省医学会承办的中华医学会糖尿病学分会第二十六次学术会议（2024CDS）在江苏南京隆重举行。

在本届大会上，中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院郑宏庭教授团队带来了一项题为《GCGR改善脂肪肝新机制》的研究报告，为临床深入了解靶向胰高血糖素受体（GCGR）药物提供了新视角。

专家简介

郑宏庭 教授

陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）内分泌科主任

全军临床重点专科主任、重庆市高校重点实验室主任

国家杰出青年科学基金、国自然重点项目获得者

重庆市医学会内分泌学分会主任委员重庆市第五届人大代表、享受国务院政府特殊津贴

中华医学会内分泌学分会全国委员

中国医师协会内分泌代谢科医师分会全国委员

JCEM、中华内分泌代谢杂志、中华糖尿病杂志、生理学报编委

主持国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金重点项目等重大课题20余项，累计科研经费4000余万元。获2019年度重庆市科技进步一等奖（1）、2019年CODHy Young Scientist Award（1）、2018年中国糖尿病十大研究奖（1）、2016年中国糖尿病十大研究奖（1）等奖项。以通讯作者在Science Transl Med，Advanced Science，Trends Endocrin Met，EMBO Mol Med，Hepatology，Diabetes，JCEM，EbioMedicine等期刊发表论文多篇，其中4篇入选F1000。

郑宏庭教授指出非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是以肝细胞内脂质过度积累为特征的全球最常见肝脏疾病，已成为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝细胞癌的重要诱因。目前，NAFLD的管理主要依赖于保持体力活动和严格的饮食控制，但尚无获批的药物疗法。近年来，除了处于II期临床试验的FGF21类似物外，靶向GCGR的药物也备受关注。

GCGR激动剂在临床前啮齿动物模型中显示出调节肝脏脂质代谢和促进能量消耗的显著效果。GLP1R/GCGR双重激动剂Cotadutide在临床研究中证明可以降低2型糖尿病（T2DM）患者的肝脂肪变性，同时GCGR信号直接介导了肝脏脂质含量的减少并改善了肝功能。GCGR信号展现出广泛的代谢益处和应用潜力，但其具体作用机制，尤其是跨膜信号传递的关键环节，尚未完全阐明。

本研究首先通过公共数据库筛选发现跨膜蛋白CD9，其在肝脏脂肪变性过程中表达下调，而在GCGR激动剂缓解脂肪肝的情况下表达显著增加。进一步研究验证了这种表达变化在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者和小鼠模型肝脏中的一致性。功能实验表明，沉默肝脏CD9会加剧饮食诱导的肝脏脂肪变性，表现为脂质合成增加、脂质分解减少，其机制涉及促进肝细胞中转录因子FLI1的泛素化，从而增强补体因子D（CFD）的合成和分泌。敲低肝脏CFD废除了CD9缺乏引起的脂肪变性和代谢紊乱，同时在脂肪肝患者样本中也观察到CD9与CFD之间的负相关关系。此外，抑制肝脏CFD能抵消高脂饮食条件下CD9缺乏导致的脂肪组织堆积和能量消耗减少，其潜在机制为通过调节CFD受体C5aR介导的AKT磷酸化。值得注意的是，肝脏CD9的敲除会显著阻断GLP1R/GCGR双激动剂Cotadutide在小鼠中引起的肝脏脂质含量减少作用。最后，通过恢复NAFLD小鼠模型中CD9的低表达，能够有效降低肝脏脂质沉积并改善脂肪变性，为CD9作为NAFLD治疗靶点提供了实验依据。

 

综上，这些发现揭示了CD9/CFD在肝脏脂质代谢调控中的关键作用，并提示其可能是肝脏GCGR信号传导的潜在靶点。

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