作者：夏万城，张婷婷，陈爱华，宜昌市中心人民医院放射科
肺癌是全球癌症致死的主要原因。提高肺癌生存率的关键在于早期发现、早期诊断和早期治疗，而早期诊断又是重中之重。由于无创及高敏感性，胸部CT 扫描目前广泛应用于肺癌的筛查和诊断，随着CT 筛查量的增加，肺磨玻璃结节（ground glass nodule，GGN）的检出率不断升高，GGN 与早期肺腺癌的关系密切，尤其是在高分辨率CT 上持续存在的GGN，通常提示肺腺癌不同阶段癌前或浸润性病变，因而GGN 影像学诊断至关重要。与传统影像学相比，影像组学可以定量描述影像的深层次特征信息，在GGN 研究中显示出重要的应用价值，对于改善早期肺腺癌诊疗有巨大潜力，本文对影像组学在GGN 中的研究进展进行综述。
1. GGN 及影像组学概述
GGN 是影像学上肺内稍高密度且不掩盖肺血管的结节灶，依据实性成分有无可分为混合磨玻璃结节和纯磨玻璃结节（pure ground-glass nodule，pGGN），两者又可统称为亚实性结节。GGN 可见于局灶性间质纤维化、炎症、出血、癌前病变或不同发展阶段腺癌等多种病变，有研究表明37%的GGN在3 个月的CT 随访中会消失，但10%的GGN 最终会变成浸润性癌症。
2021年最新的第5版WHO 胸部肿瘤分类将不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH） 及原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）归类为腺体前驱病变，归属于癌前病变，将肺腺癌分为微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）和浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）。
该分类对应肺腺癌发生发展的不同阶段，术前准确评估GGN对改善病人诊疗及预后尤为重要，影像组学的应用为之提供了新的途径。2012 年荷兰Lambin 等提出影像组学的概念，认为肿瘤在时间与空间上具有异质性，而影像组学可以无创地检测肿瘤内的异质性。
影像组学从CT、MRI、PET/CT 等影像中高通量地提取大量的定量影像特征，能够挖掘出隐藏在图像中的深层数据信息用于病变分析。影像组学的基本流程主要为图像预处理、ROI 分割、特征提取、特征选择和分析，影像组学特征可分为形态特征、直方图特征、纹理特征和高阶特征。结合临床、病理或遗传信息，影像组学有助于疾病的风险预测、早期检测、诊断、治疗和预后分析。
2. 影像组学在GGN 中的应用现状
2.1 GGN 影像组学特征可重复性
影像组学特征的可重复性是组学研究开展及临床应用的重点和挑战之一，由于扫描技术、病人生理因素等影响而导致的图像变化会引起组学特征的差异性改变，进而产生组学分析的异质性，影响技术的验证与应用。
近年有研究分析了重建算法和扫描技术对GGN 组学特征可重复性的影响，发现重建算法中滤波反投影重建算法所得的图像组学特征较50%自适应统计迭代重建（adaptive statistical iterativere construction，ASiR-V）技术可重复性更高，而更高重建水平的ASiR-V 可以提高低辐射剂量下组学特征的可重复性，对比剂有无、辐射剂量及像素大小的不同会导致组学特征的变化，影响特征提取与建模。
2.1.1 重建算法的影响
对于CT 影像组学，图像重建算法是组学特征差异性的一种主要来源，杨守鑫等在一项前瞻性研究中探讨了CT 重建算法、辐射剂量和对比剂3 种重建和采集参数对GGN 组学特征稳定性的影响，结果显示改变重建算法的影响最小，而无论是单独还是同时改变辐射剂量和对比剂，滤波反投影重建算法较50%ASiR-V 获得的影像组学特征发生变化更小，可能是由于ASiR-V算法在重建过程中生成了独特的图像纹理和属性，继而影响组学特征稳定性。
Ye 等研究利用不同重建水平ASiR-V 获得GGN 超低剂量CT（ultra-low dose CT，ULDCT）影像，发现ASiR-V 水平对组学特征具有显著影响，并指出pGGN 比实性结节受到的影响更大，且ASiR-V 水平的升高可以在一定程度上减少剂量降低带来的负面影响，提高ULDCT 和LDCT 之间组学特征的重复性，提示组学研究可以采用更高的ASiR-V 水平以提高低辐射剂量下组学特征的可重复性。
2.1.2 扫描技术的影响
辐射剂量、对比剂、像素大小同样会影响组学特征可重复性，杨守鑫等研究发现，以对比剂对组学特征稳定性影响最显著，可能是由于pGGN 血管内的对比剂混淆了影像组学特征所能反映的生物学异质性，辐射剂量的影响则次之。Gao 等研究比较了LDCT 和常规剂量CT间GGN 组学特征的可重复性，发现其总体重复性较低[一致性相关系数（CCC）＜0.85]，并低于实性结节，推测是由于辐射剂量对GGN 影像分辨力的影响更明显。
Tao 等通过调整高分辨CT 影像视野和矩阵获得了197 例GGN 大、中、小3 种像素尺寸（0.8、0.4、0.18 mm）的影像，比较发现像素大小不仅会导致组学特征的变化，而且会进一步影响建模效能，特别是GGN 浸润性预测的效能；使用较小像素的高分辨CT 影像可以提高组学特征预测GGN 浸润性的准确性。
2.2 GGN 良恶性鉴别
良性和恶性病变均可表现为GGN，但临床处理方法及预后截然不同，准确鉴别良恶性对于GGN 管理、疑似早期肺癌病人诊疗和预后具有决定性意义。既往研究已证实影像组学预测GGN 良恶性的价值，如一些研究者指出基线到随访CT 过程中恶性GGN 影像组学特征变化更大，且熵值越高、能量越低的GGN，其恶性概率越高；最近一些研究则将深度学习与影像组学相结合进行分析，作为近年来与影像组学同样的热门前沿技术，深度学习广泛应用于影像诊断研究，其与影像组学结合的方法主要包括模型级融合和特征级融合。
Hu 等使用3D U-Net 卷积神经网络进行GGN 分割及分类模型构建，采用模型级融合将深度学习模型与组学模型的预测分数融合进行良恶性鉴别；Huang 等则利用深度学习网络将临床-形态学特征、组学特征和深度学习特征单独及融合建模。
上述2项研究结果均表明融合模型的鉴别效能更高，体现了将深度学习与影像组学结合的研究和应用价值。值得注意的是，Huang 等在研究中用于特征分析的影像并不局限于病灶局部，而是选择全肺范围进行特征提取及分析预测，不仅节省ROI勾画时间，也能将全肺影像特征作为补充信息，但相较GGN 局部特征模型的优劣还需要进一步研究。
此外，Liang 等采用LDCT 影像进行影像组学分析，从274 例病人共274 个GGN（恶性结节156个，良性结节118 个）中提取最优影像组学特征，并将其与结节直径相结合，建立的联合模型对GGN 的良恶性具有良好的鉴别能力，训练组及验证组受试者操作特征曲线下面积（AUC）值分别为0.711、0.695，提示LDCT 应用于GGN 良恶性鉴别具有可行性。
2.3 GGN 浸润性预测
目前，GGN 浸润性预测研究多采用二分类，主要包括区分腺体前驱病变（AAH/AIS）和浸润性病变（MIA/IAC），区分非IAC（AAH/AIS/MIA）和IAC 这2 种分类方法。多项研究对GGN 影像组学特征进行提取和筛选，运用不同参数化或机器学习方法建立的组学模型均表现出良好的诊断效能，表明影像组学能有效预测GGN浸润性。
2.3.1 联合常规影像学特征预测
部分研究联合影像学特征建立模型进行预测。Dang 等从194 个GGN 中提取并筛选出与浸润性病变（MIA/IAC）显著相关的影像组学特征，联合GGN 实性成分最大直径建立的联合预测模型在验证组中AUC 值为0.937，其预测效能高于常规影像学特征模型及单纯组学模型（AUC：0.840、0.871）；另一项研究建立的联合模型纳入的影像学特征为平均CT 值，结果同样显示联合模型的预测效能更优（非IAC 和IAC）。
Sun 等联合GGN 影像组学特征，以及边缘、毛刺征、大小（最大直径）这3 种常规影像学特征构建浸润性（AAH/AIS 和MIA/IAC）预测模型，也实现了最优预测效能。以上研究均表明，将影像组学特征与常规影像特征联合运用可以提高预测效果，而同时各研究筛选出的组学及常规影像学特征不尽相同，这反映出目前研究存在的异质性问题，而如何吸收组学各研究的成果并建立具有泛化性的联合模型还需全面系统地探索。
2.3.2 基于常规影像学特征预测
既往影像学研究表明，胸膜接触、空泡征与浸润性显著相关，在MIA 和IAC 中发生率更高，而对于鉴别具有相应征象的GGN 是MIA 还是IAC，部分研究者基于影像学特征应用组学方法开展了研究，如Jiang 等在2 项研究中分别对有胸膜接触的pGGN（P-pGGN）和具有空泡征的pGGN（B-pGGN）进行了分析，分别提取并筛选出7 个、16 个最佳影像组学特征建立预测模型，P-pGGN 组学模型在训练集和测试集中的AUC 分别为0.892 和0.862，B-pGGN 组学模型在训练集和测试集中的AUC 分别为0.947、0.945，表明在GGN 出现常规影像浸润性征象的情况下，影像组学能够有效区分MIA 和IAC，有助于进一步治疗随访及预测预后。
此外，有研究显示GGN 直径临界值为10 mm 在区分表现为pGGN 的腺体前驱病变和MIA/IAC 方面的特异度为100%，Xiong 等研究纳入200 例直径＞10 mm 的pGGN，筛选出其中10 个关键组学特征建立预测模型，结果显示训练组和验证组影像组学预测模型的AUC 分别为0.879和0.877，表明对于＞10 mm 的pGGN，影像组学模型可以有效区分MIA 和IAC。
2.3.3 基于Delta 影像组学预测
Delta 影像组学是影像组学一种新的表达形式，可以通过定量分析组学特征随时间的变化纵向反映肿瘤的变化，提供丰富的信息来识别病灶诊疗过程中发生的改变，其可用于各种类型癌症诊断，已有研究表明Delta 组学特征可以提高模型在肺癌筛查中的效能。
Ma 等纳入464 例有术前2 次薄层CT 检查的GGN 病人，依据不同的随访时间间隔分为3 组：＜6 个月、7~12个月、13~24 个月，通过公式[Delta 特征值=（随访影像组学特征值-基线影像组学特征值）/时间间隔]计算2 次时间点组学特征变化，最终筛选出具有显著差异的Delta 组学特征用于建模，结果显示Delta 影像组学在区分GGN 浸润性（AAH/AIS 和MIA/IAC）方面比影像组学的AUC 值（0.901 和0.865/0.800）更高；另外，在随访间隔长的分组中，变化的组学特征更多，反映出Delta 组学特征变化与随访间隔时间的正相关性。
还有研究采用相同方法进行了Delta 组学研究，结果也表明Delta 组学特征模型预测GGN 浸润性（非IAC 和IAC）的良好效能（验证集AUC 为0.76），然而与前述研究不同的是并不优于影像组学模型（AUC 为0.87），可能由于随访时间不同、样本量差异等影响因素所致。因此，关于Delta影像组学特征预测GGN 浸润性的价值问题仍有待进一步研究。
2.3.4 基于不同成像的影像组学进行预测
光谱CT 在传统CT 的基础上可以提供定量成像信息，可用于GGN 浸润性预测。Wang 等则进一步将之与影像组学结合，使用光谱CT 增强扫描得到GGN 的多模态影像（包括
Chang 等研究则采用光谱CT 非增强扫描，分别从120 kV 混合能量影像、60 keV 虚拟单能量影像及电子云密度图中提选影像组学特征进行单独及联合建模，并比较区分MIA 和IAC 的效能，同样显示多模态联合模型的效能最佳，上述研究均表明光谱CT 多模态影像应用于GGN 浸润性组学预测的价值。
血管生成是肿瘤发展的基本过程，增强CT 检查具有显示实体成分和血管变化差异的形态学基础，可以揭示肿瘤内微血管密度的增加和肿瘤浸润加深，但由于实性成分较少，GGN 的增强特征往往很难评估，目前关于GGN 增强特征的研究较少。Chen 等构建了基于增强CT 的亚厘米GGN 影像组学模型，结果显示模型在验证集中区分AIS/MIA与IAC 的效能（AUC：0.896）优于对应的非增强影像模型（AUC：0.851），表明基于增强CT 的影像组学特征可以为GGN 浸润性预测提供额外价值。
相反，Sun 等在基于非增强和增强CT 的影像组学对比研究中对GGN 进行亚组分析，结果发现基于增强CT 影像的影像组学模型没有提高区分非IAC 和IAC 的预测效能，可能是由于对比剂会降低病变的生物学异质性以及模型建立前的处理会降低影像强度。LDCT 广泛应用于肺癌筛查，但受限于其分辨力较低，目前的组学预测模型多是基于薄层CT 影像数据建立。
Li 等研究基于LDCT 影像数据的影像组学模型区分表现为pGGN 的IAC 和AIS/MIA，结果显示基于LDCT 的组学模型与常规剂量CT 的组学模型具有相当的诊断效能，在验证集中AUC分别为0.933、0.901，Delong 检验显示AUC 间差异无统计学意义，表明基于LDCT 的影像组学模型可以在降低辐射剂量的同时保证诊断效能。
综上，基于不同成像的影像组学可以有效预测GGN 浸润性，但相对于多数研究使用的薄层CT 成像是否具有额外价值并不明确或结论相悖，需要更多大样本多中心研究进行探讨。
2.3.5 联合瘤周影像组学特征进行预测
瘤周微环境对于评估肿瘤的恶性生物学行为具有重要意义，瘤周影像分析已广泛用于全身多种癌症研究，Wu 等提取并研究了GGN 的瘤周影像组学特征，分别构建基于薄层CT 的瘤内联合瘤周2 mm 及5 mm 影像组学模型以区分AIS/MIA 与IAC，结果显示在验证集中的AUC 分别为0.888、0.804，Delong检验显示2 种模型之间的效能差异无统计学意义，表明瘤内联合瘤周影像组学模型在GGN 浸润性预测中有较高的价值，且与2 mm 瘤周范围相比，5 mm瘤周范围并没有额外价值，然而研究并未单独基于肿瘤本身构建影像组学模型，无法确定瘤周组学特征是否真正有助于预测GGN 浸润性。
2.4 GGN 生长趋势预测
GGN 具有惰性生长的性质，目前指南及临床实际工作中均将随访作为GGN管理的重要手段，而如果能在GGN 初次检查时有效预测其生长趋势，则有助于临床早期干预并减少不必要的随访。
Sun 等将253 例GGN 病人分为生长组和稳定组并提取特征，通过最小绝对值收敛和选择算子回归算法筛选影像组学特征并构建预测模型，结果显示影像组学模型预测GGN 生长趋势的效能明显优于临床模型，验证集AUC 分别为0.818、0.735，表明相较于临床及常规形态学分析，影像组学在预测GGN 增长的特征具有明显优势。同样，Gao 等采用相似的影像组学分析所得结果也表明了影像组学预测GGN 生长趋势的良好表现。综上所述，影像组学在GGN 生长趋势预测中具有独特价值和优势。
2.5 GGN 病理相关指标预测
2.5.1 GGN 病理分级预测
病理分级是IAC 的预后预测指标，术前预测病理分级有助于评估GGN治疗和预后。在2015 年旧版WHO 胸部肿瘤分类中IAC 按照组织学结构模式分为贴壁生长型、腺泡型、乳头型、微乳头型和实体型5 个亚型，其中微乳头型和实体型预后最差，Wang 等将这2 种亚型的GGN 型肺腺癌病人纳入高级别组，采用特征级融合方法，将卷积神经网络提取的深度学习特征与影像组学特征统一纳入多层神经网络分类器进行分类预测，最终深度学习与影像组学相结合的方法预测高级别GGN 表现出最高准确度，在独立验证集中的准确度达0.966，但2021 年WHO 胸部肿瘤分类更新后，根治性手术切除肺标本浸润性非黏液性肺腺癌的国际肺癌研究学会新分级系统加入了结构模式的相对比例作为分级依据，上述研究结果尚不能严格适用于目前诊疗，需要针对目前分级方式进行新的研究。
2.5.2 瘤内及瘤周组学预测GGN Ki-67 表达
Ki-67 是特定基因表达的蛋白，高表达的Ki-67 通常表明肿瘤细胞增殖迅速，与不良预后相关。Yan 等研究发现，影像组学在亚实性结节术前Ki-67 预测中有潜在价值，其基于多因素logistic 回归分析构建的影像组学列线图表现出良好的预测效能，训练集、内部和外部验证集的AUC 分别为0.859、0.804、0.794。
Zhu 等对一项纳入769个GGN 的研究进一步将瘤周5 mm 内区域纳入特征提取范围，采用多种机器学习方法建模，结果显示以支持向量机方法建立的瘤内瘤周联合模型表现出最优效能，验证集中的AUC 为0.731，优于常规影像特征模型及单纯瘤内组学特征模型（AUC 分别为0.675、0.720），表明瘤内及瘤周影像组学在GGN Ki-67 表达预测中具有潜在价值。
2.6 GGN 基因突变及免疫治疗相关标志物预测
2.6.1 GGN表皮生长因子受体（EGFR）突变预测
肿瘤基因突变是肺癌病人治疗期间策略选择的重要决定因素，EGFR 突变是肺腺癌病人中最常见的基因突变之一，EGFR 突变状态的无创预测可以为临床治疗提供指导。
目前已有较多研究利用影像组学建立相关预测模型，但大多基于实性或实性成分为主的结节，Yin 等采用组学方法建立模型以预测GGN 型肺腺癌的EGFR 突变，包含临床特征的组学模型的验证集AUC 为0.742 1，表明影像组学在GGN EGFR 突变预测中的良好效能，Cheng 等纳入636 例GGN 病人的组学模型在EGFR 突变预测中同样表现出良好的效能，并通过前瞻性病人队列反映了影像组学预测GGN EGFR 突变在辅助临床治疗中的应用价值。
2.6.2 GGN 免疫治疗相关标志物预测
程序性细胞死亡配体1（PD-L1）表达水平和肿瘤突变负荷是肺腺癌病人选择免疫治疗策略的关键指标，目前两者在早期肺腺癌中表达的预测研究较少，Yin 等研究发现，针对肿瘤突变负荷建立的组学模型取得了良好预测效能，验证集AUC 为0.846 2，有待更多研究分析。
Shi 等对表现为GGN 的早期肺腺癌PD-L1 表达进行组学分析，研究发现组学特征模型可以有效预测GGN 的PD-L1 表达，训练集和测试集的AUC 分别为0.653、0.583，结合临床特征后效能略有提高，但总体预测效能较差，这可能与GGN型肺腺癌病人PD-L1 表达水平较低、阴性表达较多等因素有关，反映出影像组学预测GGN PD-L1 表达的可行性，同时也亟待结合新的方法来提高预测效果。
3.小结及展望
综上所述，采用基于不同成像方法所获影像的影像组学技术进行特征提取，与临床、影像学及深度学习特征相结合，扩展病灶的时间和空间维度特征，建立的模型在GGN 组学特征可重复性、良恶性鉴别、浸润性、生长趋势、病理相关指标、基因突变及免疫治疗相关标志物预测方面均取得一定进展，对于早期肺腺癌病人的诊疗及预后管理均具有重要意义。
目前，影像组学在肺GGN 中的应用仍存在以下局限：（1）缺乏多中心、前瞻性研究，多数研究缺乏外部验证，结果存在潜在偏倚；（2）由于研究间设备与扫描技术等差异，组学特征可重复性难以保证，影像组学临床应用受到限制；（3）由于数据的产生、获取及分析过程存在异质性、部分研究样本量较少等原因，目前研究模型泛化性差，缺少可以在临床推广应用的诊断模型。
因此，未来还需要更多前瞻性和更大样本量的多中心研究，规范影像组学分析流程，提高组学特征可重复性，建立能在临床广泛应用的核心诊断模型，让影像组学技术更早、更有效地应用于临床工作，辅助影像科医生更准确有效地进行GGN 风险预测和诊断，从而推动临床对早期肺腺癌的早诊早治，改善病人预后。
来源：夏万城,张婷婷,陈爱华.影像组学在肺磨玻璃结节中的研究进展[J].国际医学放射学杂志,2024,47(01):53-59.
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