王育琴，首都医科大学宣武医院药剂科主任药师、教授，药物不良反应杂志社社长、总编。以下为演讲内容实录：

有人说，2014年是航空灾难年：8月13日，巴西总统候选人遇空难身亡；8月10日，伊朗客机起飞后坠毁，至少39人遇难；7月24日，阿尔及利亚航空公司一架客机坠毁，载有116人（AH5017）；7月23日，台湾一客机迫降时重摔起火，死亡47人；7月17日，马来西亚航空公司一架波音777客机坠毁，机上298人全部罹难；3月8日，马航飞北京的MH370航班失联。

为什么要提到航空安全？因为航空领域的安全是我们一直非常关注的，也是医疗安全可以很好借鉴的。发生航空事故后，我们可以通过搜寻黑匣子找到防范的办法。通过对这些重大事故进行研究和调查，德国飞机涡轮机的发明者帕布斯·海恩提出了海恩法则：

“每一起严重事故的背后，必然有29次轻微事故、300起未遂先兆以及1000起事故隐患。”

我们看到的是一架飞机坠毁，实际上还有很多隐性的事故及隐患。我们常提到冰山，海平面以上是我们所能看见的，相当于一架飞机的坠毁；我们更要关注海平面以下的冰山，也就是未遂的事故及事故的隐患。每一次航空界事故后，人们一定要找出事故所带来的启示。我们经常说，我们要做安全，而防范这些隐患就是我们安全的前提。

从医疗的角度而言，患者用药又面临着哪些风险？哪些是这一群体的事故或风险来源呢？美国FDA指出，病人只要用药，就会面临三大风险：

第一大风险来自药物不良反应。从新药上市，很多不良反应在药品上市前的研究中已经为我们所知，但也有不少不良反应在上市后很长时间甚至十年、二十年方被发现。总而言之，药物不良反应是药物本身带来的；是药三分毒，只要用药，就没有办法避免。

第二大风险是用药错误（Medication and Device Error，ME）。用药错误与药物不良反应不同，不是药物本身带来，而是人为造成的。

第三大风险是假药/劣药、药物质量缺陷引起的风险。2005年，齐齐哈尔第二制药厂的亮菌甲素造成了广东中山医的13位病人注射后出现肾功能衰竭死亡。事故调查显示，在药物的成分中，国家药典规定应使用丙二醇作为溶媒，而这批药物使用的是二甘醇，而二甘醇正是导致肾小管损害及急性肾功能衰竭的重要物质。所以亮菌甲素事件属于假药事件，因为成分与国家所规定的不符。这三大风险构成了患者用药的主要风险。

一、药物不良反应

以2012-2013年国家药品不良反应监测年度报告为例，由于医生、护士、药师及生产企业的共同努力，去年国家的药品不良反应报告共1,317,337份，前年120万，大前年为85万。从1999年国家不良反应中心成立以来，尤其是2005、2006年之后，不良反应报告明显增加。2013年新的和严重药物不良反应/事件报告占总数的22.14%，包括导致严重的器官功能损害、抢救、住院、住院时间延长及死亡。

具体品种方面，2012年和2013年位居不良反应前20位的药物均为抗感染药物及抗肿瘤药，其中2012年有12种抗菌药物和8种抗肿瘤药，而2013年有13种抗菌药物和7种抗肿瘤药；2012年前3位分别为头孢曲松、左氧氟沙星及青霉素G，2013年则为头孢曲松、左氧氟沙星及多西他赛。2013年排名前20名的化学药品种相比2012年没有了炎琥宁、舒尼替尼和头孢唑啉，而新增了异烟肼、阿莫西林克拉维酸和头孢他啶。

中成药方面，不良反应前20位全部为中药注射剂，如上表。2012年和2013年排名靠前的中药注射剂包括清开灵注射剂、双黄连注射剂、参麦注射剂、血塞通注射剂、丹参注射剂、舒血宁注射剂等。2013年排名前20名的中成药品种与2012年的品种相同，仍均为中药注射剂，提示中药注射剂的风险依然很高，临床中须加以注意。

二、用药错误（ME）

大家在网上或现实生活中可能不止一次看到过开头的场景：“强烈要求院方还我孩子健康”。这是2012年底发生在上海一家医院的事件：这些就诊儿童被诊断为病毒性胃肠炎，要开的药是阿糖腺苷，但医生全部误开为阿糖胞苷。共有14个孩子受害，最小的8月，最大的7岁，均被误注射一针抗肿瘤药。众所周知，抗肿瘤药有很多不良反应，这些孩子即发生了皮疹、便血、腹泻、呕吐等不良反应，其中有两位患儿白细胞降到1000左右，导致照片中的一幕。这一事件由医生开错药物所导致。事实上，阿糖胞苷、阿糖腺苷仅差一字，属于形似、声似。

关于用药错误，我们需要提到瑞士奶酪模型。我们可以把医疗视为多面奶酪、多个环节的过程，第一个奶酪是医生处方的环节，阿糖腺苷的处方需要错开为阿糖胞苷，存在缺陷；第二个奶酪是药师的环节，他们承担着审核处方和医嘱的职责。据说当时有一位药师发现了这个问题，让患者方面询问医生，而医生表示自己开的就是这个药，导致第二个环节没有挡住；第三个环节，护士打针并无责任，因为处方和药物一致。结果，一连串的疏漏导致了病人的伤害，包括两个孩子白细胞降到了1000。由此可见，用药错误是人为的，如医生确实开错了药，但医疗是多链条的综合群体，大家在不同的环节上发现问题，防范问题。

美国的统计数据显示：医生开错处方的几率是39%，药师发错药的几率为11%，护士出错的几率为38%。但是，医生虽然有39%的错误，但有48%被成功阻止，由后面的药师或护士所纠正。上海事件中，也是一位护士发现了问题，将链条阻断，让更多的病人免于受害。药师的错误中有34%被阻止，而最危险的是护士，只有2%的错误被阻止。

上述结果显示，用药错误是医疗环节中经常发生的情况。有人曾统计，用药错误相当于每天都有一架满载乘客的777客机坠毁。全世界包括我们都对飞机坠毁感到震惊，但对用药错误的认识及重视则没那么充分。国家一直以来没有统一的报告系统，1992年（应为2012年，编者注）9月，卫生部专门成立了国际合理用药网络中国中心组临床安全用药组，这个组负责全国用药错误的监测和报告。在这个会上，卫生部医管司孙阳副司长在报告中指出，要构建安全的文化，包括在公开场合共同讨论用药错误或用药不良反应的风险，旨在更好地防范此类事件。

最近两年成立以来，我们共收集了4766例用药错误报告。按照美国用药安全协会的分级，这些用药错误被分为A到I级。在我们的统计中，以B级为主，即错误发生，但没有发给病人，未对患者造成伤害，如阿糖腺苷错开成阿糖胞苷，药师发现后要求处方医生改正。

就用药错误的种类来看，品种错误位居第一，占22.9%，即药物开错占五分之一；21%为用量错误，如地高辛0.25mg，有的医生将mg省略，这属于明显的错误。其它错误包括禁忌症用药、重复给药、剂型错误、给药途径错误等等。

哪些因素可能引起用药错误？有三个主要因素，第一位是药品名称相似，如阿糖腺苷和阿糖胞苷；第二，部分医生培训不足，如医生可能对阿糖胞苷是一种抗肿瘤药的认识不甚清楚，导致开错；还有其他因素，包括口头医嘱、外观相似等。

用药错误的高危药品报告情况

在我国所监测到的高危药品中，第一位是胰岛素，无论是综合医院还是精神科专科医院都面临这一问题，在世界各国也几乎都是第一位，因此需要特别注意。其次是口服降糖药、肠外营养制剂、化疗药物等。其中，10%的氯化钠在报告系统中占到2‰。针对小儿中度镇静药水合氯醛，只要用于小儿即为高风险药物。

例如，报告系统有一个案例：患儿，男，25天，诊断“新生儿肺炎、湿疹、腹泻病”，怀疑先天性心脏病？医师开具处方10%水合氯醛合剂，10ml，口服2ml（诊断前使用）。药师按照处方剂量，给予10%水合氯醛合剂10ml，口头交代家长口服2ml，并建议再次回去咨询医师。家长称再回诊室找医生询问时，医生告知家长回家把药放冰箱，第二天检查前喝。第二天检查前，家长将水合氯醛全部喂患儿服下，行心脏超声过程中患儿出现呼吸暂停，经NICU抢救，病情好转出院。

上述情况实际上属于剂量错误，医生给予患者10ml，嘱其服用2ml，但患者家长没有记住，导致事件的发生。针对此种情况，国内外均有了相应对策：儿童用的水合氯醛只给2ml，不开10ml，可减少错误发生。本家医院对医生和药师行为进行了规范，如要求按实际用量开：若用2ml，只开2ml；若需要两次检查，可以拿2个2ml，避免一次拿10ml。对于药师而言，针对儿童应给予单剂量包装。这一点目前在国内比较少，但却是未来的努力方向。

另一个例子与精神科用药有关。某医院为一精神分裂症患者开的是氯氮平，但处方写得很潦草，误发成氯丙嗪。患者服药后发生了较严重的锥体外系反应。家属发现错误后，回医院更正。鉴于手写处方引发的问题，该医院改为机打处方。这一错误属于E类，即差错造成患者暂时性伤害，需要采取预防措施。

从上述例子中可以看出，用药错误每时每刻都可能会发生在我们身边。关于用药风险，其实都是有过惨痛的教训才被人们所认识。如15%的氯化钾，静脉推注可以直接导心律紊乱，心脏骤停。我国已在1999年宣布进入老龄化社会，老年精神病人在精神科也非少数。针对老年人潜在不适当用药，美国有个比尔斯标准（Beers Criteria），从1991年开始形成，经过3次修订，末次修订为2012年4月。该标准指出，某些药物在用于老年人时存在潜在的不适当用药风险。我们承担了卫生部的一个课题，进行了中国老年的不适当用药目录的遴选和制定，其间参考了其他国家的情况，调查了8个国家，经过了2轮调查，全国60多位专家参与，包括精神科、老年科及其他临床科室和药学专家。最后，我们从以下三个方面确立了目录。

1、药物本身的风险，以精神科常用的苯二氮䓬类药物及抗抑郁药为例：

2、药物-疾病相互作用风险，如：

3、药物-药物相互作用风险，如：

部分患者服用奎尼丁后出现晕厥，1964年其原因被确定：尖端扭转型心律失常。导致尖端扭转型心率失常的药物首先应考虑抗心律失常药，包括奎尼丁、伊布利特、多非利特、胺碘酮及决奈达隆等，而非心血管药物致尖端扭转型室性心动过速的其他药物包括：

药物致尖端扭转型心律失常的危险因素包括：女性、年龄＞65周岁、低血钾、低血镁、心力衰竭、心动过缓、遗传倾向、血清QT间期延长药物的浓度增加。一项研究分析了144篇已发表文献，其中249名患者发生了药源性尖端扭转型室性心动过速。结果显示，几乎100%的患者有≥1项风险因素，71%的患者有≥2项风险因素。

如本例患者，男性，82岁，诊断包括变异性心绞痛、全身动脉粥样硬化病、胃食管反流病、焦虑、高血压3级、腔隙性脑梗死、脂肪肝、前列腺增生，双眼老年性白内障及颈椎病等，目前使用的药物包括氯吡格雷75mg qd，地尔硫䓬 30mg tid，单硝酸异山梨酯缓释片50mg qd，非那雄胺5mg qd，特拉唑嗪2mg qd，雷贝拉唑钠肠溶胶囊10mg qd及阿托伐他汀20mg qd。

以Beers criteria（2003）标准进行多重用药审核，我们发现了至少三个需要考虑的方面：

△地尔硫䓬是CYP3A4抑制剂，而阿托伐他汀主要经CYP3A4代谢，两者合用，前者影响后者代谢，横纹肌溶解及肝功能损害的风险升高，可选择不经肝代谢的普伐他汀；

△雷贝拉唑通过CYP2C19和3A4代谢，氯吡格雷也部分通过CYP2C19代谢。氯吡格雷须经肝代谢产生活性产物方可发挥药效，两者合用也存在潜在的相互作用，导致氯吡格雷无法产生足够的活性产物，抑制血小板作用降低，升高血栓形成风险。建议使用H2受体阻断剂（除西咪替丁）代替雷贝拉唑。

△氯吡格雷经3A4和2D6、2C19代谢，蛋白结合率为85%，而阿托伐他汀主要经CYP3A4代谢，蛋白结合率为98%；两者合用可显著降低氯吡格雷抑制血小板聚集的效应。

通过刚才的介绍，患者的用药风险，无论是不良反应还是用药错误，基本点在于预防为主的思想。老子《道德经》指出：“止于未动，治于未乱。”这一思想应成为我们防范患者用药风险的基本出发点。

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医脉通根据王育琴教授在中华医学会精神病学分会CSP2014年会议中的报告《防范用药风险，保障患者安全——精神科用药与躯体疾病》整理，转载请注明出处。

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