导读

锂盐预防躁狂复发的疗效终于被接受，这一刻Mogens Schou及其合作者等了二十年。其间，他遭遇了污蔑中伤，其科学客观性也饱受质疑。这一令人遗憾的延迟造成了大量原本有望避免的自杀案例。很多利润更高但疗效不及锂盐的抗惊厥药改头换面，正在威胁锂盐作为双相障碍 I 型金标准治疗的地位。

————————

医脉通编译，未经授权请勿转载。

1949年，澳大利亚精神科医生John Cade报告称，锂盐可以让急性躁狂兴奋的患者安静下来，同时不导致显著的困倦。

Cade上述试验的理念来自其在一家精神病院废弃的厨房内单枪匹马开展的一系列实验：对于被注射中毒剂量尿素的豚鼠，锂盐可减少其惊厥发作及死亡。Cade还注意到，这些动物在使用锂盐后变得温顺而安静。在进一步开展人类研究前，Cade首先自行服用碳酸锂并逐渐增加剂量，以评估其安全性。

受Cade论文的刺激，Noack及Trautner针对100名精神科患者开展了锂盐治疗，并确认了锂盐针对躁狂的特异性疗效。他们还发现，临床测定血锂水平是可行的，可作为评估毒性的补充。Cade的论文发表在Medical Journal of Australia时，正值美国发生了心脏疾病患者过度摄入锂盐代用品造成毒性反应的热门事件。另外一两名澳大利亚精神科医生随后确认，相比于当时使用的电休克治疗及高剂量巴比妥类药物，锂盐是躁狂发作更理想的治疗手段，但他们同时也注意到了锂盐的风险。

锂盐的有效剂量与中毒剂量很接近，而Cade自己的一名患者在使用锂盐后死亡，导致其暂时禁用了锂盐。

锂盐治疗在被遗忘的边缘蹒跚前行，但丹麦精神科医生Mogens Schou注意到了上述发现。他惊讶于这些来自澳大利亚的阳性报告未能在国际上引发更大的兴趣，并决心沿着这条路走下去。

1954年的高被引文章

Schou推断，人们对于锂盐的热情之所以不高，部分原因在于那些先导试验未能排除一些常见的误差来源，并决定开展设计更严谨的研究。

图1 Schou等发表于JNNP的里程碑研究

Schou与数位同事合作，针对丹麦38名躁狂住院患者开展了锂盐试验，女性21人，男性17人。其中，8名患者存在一些在作者看来“不典型”的症状，包括幻听及思维障碍。

研究采用随机对照设计：经基线评估，一部分患者接受了锂盐开放标签治疗，另一部分患者使用安慰剂，以14天为间隔更换治疗手段。大部分患者使用的是碳酸锂（0.9-1.8g/d），少数患者使用了柠檬酸锂及氯化锂。研究期间，电休克治疗受到了限制，镇静药物也尽可能不使用。研究者定期监测受试者的血锂水平，并测定了一些患者脑脊液中的锂盐水平。

研究者每天使用3分制量表对受试者的躁狂严重度进行评估，结果包括明确改善、可能改善及无改善：14名患者出现了明确改善，其中11人为女性，改善通常发生在锂盐治疗2-3周内。该论文最后的图表记录了14名具有代表性的患者的治疗反应，提示锂盐对躁狂心境及活动过多均有疗效。18名患者被视为“可能改善”：一些患者病情改善明显，但不能排除自发缓解的可能；其他患者的治疗获益相对较小。最后6名患者尽管使用了被视为“治疗剂量”的锂盐，但病情并无改善。有5名患者在使用锂盐期间心境转为抑郁，需停用锂盐。所有治疗有效的患者在停用锂盐后即刻出现了躁狂复发。

女性的血锂水平高于男性，或可解释其较好的治疗反应。锂盐治疗所需剂量很接近轻度中毒剂量，而锂盐的中毒症状包括恶心、呕吐、腹泻、手部姿势性震颤、情感平淡伴疲乏。作者得到结论：在密切开展临床评估、监测血锂及记录心电图的情况下，锂盐可作为躁狂的有效治疗手段。另外，他们还证实了Cade的观察，即锂盐治疗不导致严重影响功能的镇静。

本项研究之所以引人注目，不仅因为其得到了确认性的结果，还因为该研究是精神科历史上第一项随机对照研究。然而，Schou的投稿被杰出的英国精神病学家Eliot Slater审阅并给予了很低的评价，此后被Journal of Medical Science拒稿，而该期刊正是著名的British Journal of Psychiatry的前身。

尽管很快就有两名法国研究者提供了进一步支持锂盐疗效的证据，但Schou的研究成果在短期内影响力很弱；部分原因在于，该研究最终发表的期刊Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry（JNNP）被大部分精神科医生视为冷门期刊。

后续

此后，锂盐针对急性躁狂的疗效证据不断累积。然而，令Schou颇为懊恼的是，锂盐仍是精神科药物中的“灰姑娘”，是一个无法申请专利和创造利润的孤儿。与之形成鲜明对比的是，一些公司的镇静药、单胺氧化酶抑制剂及三环类抗抑郁药均迅速获得监管部门批准，进入精神科临床。

上世纪六十年代，来自英格兰的Hartigan，以及来自丹麦的Baastrup和Schou分别报告称，锂盐可降低躁狂抑郁型精神病的复发频率。一种痕量元素是一种心境稳定剂，这一观点被当时很多意见领袖视为很诡异的想法，但锂盐最终还是在欧洲大陆获得了认可，被视为躁狂兴奋的治疗手段。

然而两组研究者，Baastrup和Schou，与Blackwell和Shepherd，发生了充满敌意的摩擦，阻碍了锂盐在英国被接受的进程。Shepherd是Maudsley医院的学术新星，呼吁在精神科研究中使用严谨的方法学设计。Schou能够接受自己的研究存在局限性的观点，但不能接受Shepherd含沙射影的评论：后者认为，Schou研究锂盐有其个人动机。Blackwell和Shepherd在一些发表于《柳叶刀》的言辞尖刻的通讯中指出，Schou所使用的研究方法粗制滥造，无法令人信服；Schou本人是一个狂热的利益追随者，而不是什么客观研究者。对此，Baastrup和Schou也进行了坚决的回击。

作为上述批评及其他因素的结果，锂盐在英国的使用仍显不足，这一现象一直持续至上世纪七十年代中期。六十年代末，美国一些标新立异的人开始使用锂盐；尽管监管部门持续存在焦虑，但压力之下，美国FDA终于在1970年批准锂盐治疗躁狂。然而此前，数以千计的患者多年无缘这一有效的治疗手段。

职业生涯剩下的时间内，Schou继续开展针对锂盐的研究。1979年，他治疗了24名罹患致残性躁狂发作的艺术家，包括作家、作曲家及画家。通过测定创造力水平及作品质量，他发现对于那些非常严重的双相障碍（正如诗人Robert Lowell的情况），锂盐可提高创作产出。

1954年的JNNP锂盐研究最终被视为锂盐被临床接受的里程碑。1970年，Cade和Schou在丹麦的一场会议上讲话，Schou将Cade介绍为“将锂盐引进精神科并描述其抗躁狂效应的人”，而Cade则站起身来，对丹麦人Schou的功绩给予了认可：

“我感觉自己像一位女性，在女孩时期有了一个私生子，只能让别人收养。二十年后的今天，我去见了养父母，发现当年的私生子已经长成了一个很精神的小伙子，而我对他的了解不如他的养父母多。”

对于临床上大部分精神科医生而言，碳酸锂以400mg/d起始，目标血锂窗0.6-1.0mmol/L，仍是预防双相躁狂的最有效的治疗。在美国，其他治疗手段包括抗惊厥药，如丙戊酸钠、卡马西平及拉莫三嗪，但这些药物预防复发的疗效证据相对较少；并且与锂盐不同，这些药物并无降低自杀率的证据。

锂盐的作用模式尚不明确。目前已知，锂盐可通过针对多巴胺、谷氨酸及第二信使系统的作用降低兴奋性神经递质的传导，还可增加GABA介导的抑制效应。此外有证据显示，锂盐可有效治疗帕金森病难治性的晨间及关期肌张力障碍；还有人提议，使用锂盐治疗伴有磷酸化Tau蛋白过度累积的神经退行性疾病。

自1954年经典的锂盐研究以来，JNNP杂志又发表了零星的简短报告，均与锂盐的神经毒性相关。另一方面，拒绝了该稿件的British Journal of Psychiatry在此期间发表了超过200篇关于锂盐治疗双相障碍的研究，但无一达到该研究的影响力。

文献索引：Lees AJ. Lithium: a slow burner. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020;91(4):335–337. doi:10.1136/jnnp-2019-322382

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)