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极端高温天气对人类健康构成了严重的威胁。多种生理、生活方式和社会经济因素导致某些人群尤其容易受到高温天气的不良影响，如老年人、婴幼儿及罹患慢性病的个体；后者不仅包括心血管疾病、糖尿病和呼吸系统疾病患者，也包括精神分裂症患者。

在史无前例的2021年西北美洲热穹顶期间，加拿大不列颠哥伦比亚省约有8%的死者（n=134）为精神分裂症患者。考虑到精神分裂症患者仅占该省总人口的约1%，这一比例明显过高。该省疾控中心数据显示，罹患精神分裂症与极端高温下死亡风险增加2倍相关（OR 3.07; 95%CI 2.39, 3.94），远超包括糖尿病、高血压、心脏病、肾脏病在内的其他26种慢性疾病（图1）。

图1 森林图：各种疾病与2021年西北美洲热穹顶期间加拿大不列颠哥伦比亚省个体死亡风险的相关性

一项近期发表于 Sci Total Environ.（影响因子 8.0，Q1）的综述中，加拿大学者通过系统回顾相关文献，全面探讨了精神分裂症患者对高温天气易感性的生理、行为及社会相关因素。鉴于全文篇幅较长（38页），以下简要介绍有关抗精神病药的内容；建议借助AI翻译工具阅读全文，见文末文献索引（开源）。

概述

现代抗精神病药的发展源于对利血平和氯丙嗪作用机制的探索。抗精神病药的抗多巴胺能、5-羟色胺能、抗组胺能、抗胆碱能效应可通过影响副交感神经的激活减弱散热，增加使用者在极端高温（如室内环境过热）下发生体温调节紊乱的风险。阻断多巴胺能和5-羟色胺能可直接诱发高热，神经阻滞剂恶性综合征（NMS）和5-羟色胺综合征（SS）都是直观的例子。

针对1950-1984年纽约精神病院高温相关死亡的纵向分析表明，精神分裂症患者的高温相关死亡风险在上世纪五十年代尤为显著，当时抗精神病药尚未广泛进入临床。然而，这一结果究竟源于药物本身对体温调节的益处，还是得益于精神症状控制更佳，目前尚不清楚。与抗精神病药可能有益于体温调节的观点相反，大量证据表明，抗精神病药可增加高温相关疾病的发病率和死亡风险。例如，很多病历报告描述了归因于抗精神病药使用的中暑个案；其他研究进一步确认，使用抗精神病药是炎热天气下住院或死亡的危险因素。

近年来的新研究得以克服早年研究在方法学上的局限性。目前发现，神经兴奋剂（N06）和神经阻滞剂（N05）本身即与极端高温下更高的死亡风险相关，即便考虑了慢性病（包括精神分裂症）的影响后同样如此。进一步分析发现，热浪前30天内使用抗精神病药的人群，以及那些在热穹顶前停止用药但在过去一年内持续使用抗精神病药的个体，死亡风险均有所增加。这种风险在不同抗精神病药之间分布不均，主要由氟哌啶醇、氯氮平和氯丙嗪所驱动。除了共有的多巴胺阻断作用外，氯丙嗪具有中等的抗组胺和抗肾上腺素效应，氯氮平则对5-羟色胺和乙酰胆碱具有拮抗作用。此外，联用多种药物的患者死亡风险尤其高。

临床启示

首先总体而言，对于高温环境下使用抗精神病药可能增加的健康风险，临床应采取审慎的态度，尤其是考虑到抗精神病药与体温调节功能受损直接相关的生理学证据仍然有限。目前尚无足够的证据表明应在极端高温期间停用抗精神病药。突然停用抗精神病药可能造成撤药症状，如恶心、震颤、焦虑、激越、失眠、紧张不安等，这些症状可进一步加剧极端高温对患者心理健康的影响。此外，骤停抗精神病药还可能引发恶性综合征。

然而，抗精神病药可通过体温调节、心血管、代谢和免疫功能等通路影响个体在极端高温下的体温调节和整体健康。其中，很多抗精神病药具有抗胆碱能效应，可能是讨论最广泛的导致高温相关健康风险的因素。抗胆碱能效应可减少出汗，从而削弱蒸发散热，而后者是人体散热的主要生理途径。因此，具有抗胆碱能效应的药物总体上与更高的高温相关健康风险有关。哌卡嗪（Pecazine）是一种具有很强抗胆碱能效应的吩噻嗪类抗精神病药，在多例相关中暑报告后于六十年代退出美国市场。一些抗精神病药还可能导致多汗症。过度出汗可迅速导致脱水，加速高体温的发生，并加剧高温诱导的心血管负担。此外，抗精神病药还可刺激抗炎细胞因子释放并抑制促炎反应，损害人体抵御细胞因子风暴和炎症级联反应的能力，这些反应也是中暑发展的特征。

恶性综合征是一种与抗精神病药使用相关的潜在致命的临床状况，其特征为精神状态改变、发热、肌强直和自主神经功能不稳定，症状可迅速出现，并在24-72小时内发展。通过早期识别和积极治疗，大多数患者可以完全康复，而治疗不及时则可能致命，或导致包括残留紧张性昏迷、帕金森综合征及肾脏和心肺损伤在内的长期并发症。一般认为，精神分裂症患者恶性综合征的主要诱因包括突然使用抗精神病药，或药物类型或剂量突然变化，导致中枢多巴胺能活动（即 D2 受体阻断）迅速下降，或因突然停药导致 D2 受体刺激的急剧中断。需要注意的是，环境温度过高也被认为与恶性综合征的发生有关，尽管机制尚停留在推测层面。无论如何，临床如果计划在极端高温期间调整精神分裂症患者的抗精神病药治疗方案，应考虑到叠加的 NMS 风险。

使用典型或非典型抗精神病药的精神分裂症患者，其静息体温似乎低于未用药的精神分裂症患者，导致其体温与健康对照相当。这可能缘于抗精神病药导致的外周血管扩张。尽管这可能对散热有轻微的帮助，但血管扩张会导致血压下降，在全天都暴露于高温的情况下尤为明显。因此，体位性低血压及其引发的反射性心动过速是非典型抗精神病药的常见副作用，尤其是那些具有高α1‑肾上腺素受体亲和力的药物。多种非典型抗精神病药与外周循环中去甲肾上腺素水平升高相关，表明交感神经活动增加。此外，典型和非典型抗精神病药均显著降低心率变异性。多重不利条件下，使用抗精神病药的个体在炎热天气中可能尤其容易发生心血管不良事件，尤其是在热诱导的心肌应变叠加于自主神经失调的基础状态时。

另外，大多数抗精神病药似乎都会额外增加个体发生代谢综合征的风险，最终通向糖尿病和心血管疾病。这些共病独立增加了精神分裂症患者对高温危害的敏感性。

图2 影响精神分裂症对极端高温易感性的个人、居住及社区因素

文献索引：Kirby NV, Tetzlaff EJ, Kidd SA, et al. Susceptibility of persons with schizophrenia to extreme heat: A critical review of physiological, behavioural, and social factors. Sci Total Environ. 2025 Jul 25;995:179965. doi: 10.1016/j.scitotenv.2025.179965. Epub ahead of print. PMID: 40714605.

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