基于全直肠系膜切除术（TME）的新辅助放化疗联合术后辅助化疗是局部晚期直肠癌的标准治疗方案，与长程放化疗相比，新辅助短程放疗联合化疗显示出可降低疾病相关治疗失败率，并提高病理完全缓解（pCR）率。如何提高局部晚期直肠癌患者的临床完全缓解（cCR）率或pCR率是当前研究的重点方向。

近日，山东第一医科大学附属省立医院靖昌庆教授团队牵头开展了一项II期随机对照研究SPRING-01，探讨短程放疗基础上联合PD-1抑制剂信迪利单抗和CAPOX化疗方案（卡培他滨+奥沙利铂）新辅助治疗局晚期直肠癌患者的疗效和安全性，研究成果近日发表于The Lancet Oncology杂志。医脉通整理主要内容如下，以飨读者。

研究背景

高度微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）型直肠癌对PD-1抑制剂治疗高度敏感，临床缓解率可达100%。然而，dMMR/MSI-H型直肠癌仅占所有直肠癌的2%~5%。因此，并非所有直肠癌患者均能从单药免疫治疗中获益。越来越多的证据表明，短程放疗联合免疫化疗可能进一步提高pCR率。本研究旨在比较短程放疗后序贯6个周期卡培他滨联合奥沙利铂化疗联合或不联合免疫治疗作为全程新辅助治疗在局部晚期直肠癌患者中的疗效和安全性。

研究方法

SPRING-01是一项单中心、开放标签、II期随机对照试验，于山东第一医科大学附属省立医院开展，纳入年龄≥18岁、经组织学确认肿瘤下缘距肛缘≤15 cm的cT3~4期及以上、N1+、壁外血管侵犯、直肠系膜筋膜受累，或疑似侧方淋巴结转移的新诊断未接受过治疗的原发性直肠腺癌患者。

入组患者按1:1比例随机分配至试验组或对照组。两组患者均接受短程调强放疗（5 Gy×5次），放疗结束后试验组患者给予信迪利单抗联合CAPOX化疗共6周期，对照组仅给予CAPOX化疗，在完成全部新辅助治疗后2-3周进行TME手术。

主要研究终点为pCR率，次要终点研究包括：完全缓解率、主要病理缓解率（MPR）、R0切除率、手术并发症以及新辅助治疗相关不良事件。

研究结果

入组患者特征

2021年10月8日至2023年9月26日，共98例患者入组并随机分配至试验（n=49）或对照组（n=49）（详见表1）。所有患者均完成预设放疗方案，无中断或剂量调整。试验组中40例（82%）患者完成了全部6个周期的免疫治疗和化疗，45例（92%）接受了手术。对照组中，41例（84%）患者完成了6周期化疗，44例（90%）接受了手术。

表1.入组患者的基线特征

疗效结局

中位随访时间为25个月，试验组的pCR率为59.2%，显著高于对照组的32.7%（p=0.015）；与对照组相比，试验组的完全缓解率（61.2% vs 32.7%；p=0.0085）和MPR（73.5% vs 46.9%；p=0.013）均显著改善。事后分析显示，试验组的肿瘤退缩分级（TRG）评分显著优于对照组（详见表2）。

表2.新辅助治疗的病理缓解结果

手术结局

手术结局方面，共89例患者接受腹腔镜手术，两组R0切除率无显著差异，两组间术后并发症无显著差异（24% vs 11%；p=0.18），最常见的术后并发症为低白蛋白血症，且两组均未发生3级及以上术后并发症（详见表3）。

表3.手术结局

安全性结局

试验组和对照组在新辅助治疗期间的治疗相关不良事件（TRAE）总体发生率相当（92% vs 90%），两组中最常见（发生率>10%）的TRAE包括：血小板减少症、白细胞减少症、贫血、恶心或呕吐和腹泻。

两组间3级以上TRAE发生率接近（33% vs 35%），以血小板减少症最为常见（12% vs 22%），试验组出现1例（2%）3级放射性结肠炎，对照组出现2例（4%）3级丙氨酸转氨酶升高。

试验组未发生治疗相关死亡，对照组有1例（2%）患者因疾病进展相关急性肠梗阻继发感染性休克死亡（详见表4）。

表4.新辅助治疗期间TRAE

研究结论

短程放疗后信迪利单抗联合CapeOX化疗作为全程新辅助治疗方案，可显著提高局部晚期直肠癌患者的pCR率，且不影响手术安全性。研究结果表明，该方案或可作为一种有前景的新辅助治疗选择，值得在更大规模的多中心试验中进一步探讨其临床应用意义。

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