对于非心源性缺血性卒中，抗血小板治疗是二级预防的核心基础。阿司匹林在这一领域拥有最广泛的证据积累。纳入9468例卒中患者、汇总11项随机研究的Meta分析显示，阿司匹林可使主要血管事件风险每年下降约1.5%，同时仅轻度增加出血风险。急性期早期使用阿司匹林的安全性和有效性也得到IST和CAST两项大型随机研究支持。

除阿司匹林外，氯吡格雷、双嘧达莫、西洛他唑、替格瑞洛等药物也在不同研究中接受过评价。CAPRIE研究显示，氯吡格雷在预防心血管事件方面较阿司匹林略有优势；ESPS-2研究中，双嘧达莫单药与阿司匹林单药疗效相当，主要出血风险更低；CSPS-2研究显示，西洛他唑预防卒中复发的效果不劣于阿司匹林，并且主要出血风险更低。SOCRATES研究则比较了替格瑞洛与阿司匹林在非心源性轻型卒中或高危TIA患者中的疗效，结果显示两组主要复合终点及缺血性卒中终点均无显著差异。

这些研究共同奠定了抗血小板单药治疗在非心源性缺血性卒中二级预防中的基础地位。但从另一面看，单药治疗只能部分降低复发风险，尤其在动脉粥样硬化负荷较重、近期发生缺血事件或存在高危影像学特征的患者中，短期内仍可能面临较高复发风险。因此，如何在特定时间窗和特定人群中强化抗栓治疗，成为后续研究的重点。

当前证据最一致的强化抗栓策略，是轻型缺血性卒中或高危TIA后的短期双联抗血小板治疗。CHANCE研究最早明确，在症状出现24小时内入组的轻型卒中或高危TIA患者中，阿司匹林联合氯吡格雷治疗21天、随后氯吡格雷单药至90天，可较阿司匹林单药显著降低90天卒中发生率：两组分别为8.2%和11.7%，HR=0.68（95%CI：0.57–0.81，P<0.001），中重度出血发生率均为0.3%。

POINT研究进一步将入组时间提前至症状出现12小时内，并比较阿司匹林联合氯吡格雷与阿司匹林单药治疗90天。结果显示，联合治疗可降低90天缺血性卒中、心肌梗死或缺血性血管死亡复合终点风险：两组分别为5.0%和6.5%，HR=0.75（95%CI：0.59–0.95，P=0.02）；但主要出血风险亦有所增加，分别为0.9%和0.4%（P=0.02）。

在更宽时间窗和不同人群中，短期双抗证据继续扩展。INSPIRES研究提示，在症状出现72小时内的急性高危轻型缺血性卒中或TIA患者中，阿司匹林联合氯吡格雷同样可降低90天卒中风险，两组分别为7.3%和9.2%，HR=0.79（95%CI：0.66–0.94，P=0.008），中重度出血发生率分别为0.9%和0.4%（P=0.03）。THALES研究则显示，在症状出现24小时内的轻型卒中或高危TIA患者中，替格瑞洛联合阿司匹林治疗30天较阿司匹林单药降低卒中或死亡风险，两组分别为5.5%和6.6%，HR=0.83（95%CI：0.71–0.96，P=0.02），但严重出血发生率也由0.1%升至0.5%（P=0.001）。

对于携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者，CHANCE-2研究提供了进一步个体化治疗依据。该研究显示，替格瑞洛联合阿司匹林较氯吡格雷联合阿司匹林可降低90天卒中风险，两组分别为6.0%和7.6%，HR=0.77（95%CI：0.64–0.94，P=0.008），中重度出血发生率均为0.3%。

综合CHANCE、POINT、THALES、CHANCE-2和INSPIRES等研究，短期双抗带来的短期卒中复发绝对风险下降约为1%—3%，主要出血绝对增加通常不超过0.5%。因此，短期双抗的核心价值在于把强化抗栓放在复发风险最高、治疗获益最集中的急性早期阶段，而不是无限期延长治疗强度。

与急性期短期双抗不同，长期联合抗栓治疗的证据并不一致，且出血风险更加突出。ESPS-2和ESPRIT研究显示，低剂量阿司匹林联合缓释双嘧达莫较阿司匹林单药可进一步降低卒中或血管事件风险；但在更大规模的PRoFESS研究中，阿司匹林联合缓释双嘧达莫与氯吡格雷单药在卒中复发和复合心血管结局方面几乎相当，氯吡格雷组主要出血更少。

阿司匹林联合氯吡格雷长期使用的结果则更能体现“长期强化”的代价。MATCH研究比较了阿司匹林联合氯吡格雷与氯吡格雷单药，结果未显示卒中复发显著降低，但联合治疗组危及生命出血风险增加约3倍。SPS3研究纳入腔隙性卒中患者，比较阿司匹林联合氯吡格雷与阿司匹林单药，联合治疗同样未能降低卒中复发，却使主要出血风险接近翻倍。

也有部分研究提示特定联合策略可能存在空间。CSPS.com研究中，西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷较单药治疗可降低高危缺血性卒中患者复发风险，缺血性卒中发生率分别为2.2%/年和4.5%/年，HR=0.49（95%CI：0.31–0.76），且未增加主要出血风险。但该研究所涉及人群、用药选择和地区背景与其他大型研究存在差异，结果如何进一步外推仍需谨慎。

抗凝治疗在非心源性卒中中的位置也经历了反复验证。WARSS研究显示，华法林并不优于阿司匹林；WASID研究在症状性颅内动脉狭窄患者中同样显示，华法林与阿司匹林卒中复发率相近，但华法林出血更多。近年来，NAVIGATE-ESUS、RESPECT-ESUS、ATTICUS和ARCADIA等研究将直接口服抗凝药用于栓塞性卒中未明来源或隐源性卒中伴心房病变等人群，均未显示抗凝较抗血小板治疗显著降低卒中复发。

这些研究共同提示，非心源性缺血性卒中并不是“抗栓越强越好”。在长期预防阶段，强化抗血小板或全剂量抗凝虽然理论上可能降低血栓形成，但出血风险会持续累积，最终常常抵消缺血获益。真正需要突破的，正是传统抗栓治疗中“抗血栓”和“促出血”难以分离的问题。

FXI/FXIa抑制剂之所以受到关注，根本原因在于其作用机制与传统抗凝药不同。FXI在凝血酶生成和血栓扩展中具有重要作用，尤其参与内源性凝血通路和凝血放大环。先天性FXI缺乏人群的观察研究显示，这类患者静脉血栓栓塞和动脉血栓事件风险较低，但自发性软组织或关节出血并不常见，这与凝血因子VIII或IX缺乏不同。

一项纳入10193例患者的大型人群研究显示，约12%存在FXI缺乏（活性≤正常值50%），FXI缺乏与心血管事件风险降低相关。FXI活性为30%—50%者，心血管事件调整后HR为0.52（95%CI：0.31–0.87）；FXI活性<30%者，调整后HR为0.57（95%CI：0.35–0.93）。同时，FXI活性≤50%者静脉血栓栓塞风险也较低，调整后HR为0.26（95%CI：0.08–0.84）。

从机制上看，创伤或手术后的正常止血主要由组织因子-因子VII介导的外源性凝血通路启动，并不依赖FXI；而动脉粥样硬化斑块破裂、炎症、感染、中性粒细胞胞外诱捕网、细胞碎片等因素诱导的病理性血栓形成，则可通过接触系统和内源性凝血放大环激活FXI/FXIa。理论上，抑制FXI/FXIa有望减少病理性血栓扩展，同时相对保留生理性止血能力。

这也是“双通路抑制”概念的基础。动脉血栓形成不仅涉及凝血级联反应，也与血小板激活密切相关。抗血小板药物抑制血小板活化，FXI/FXIa抑制剂抑制病理性凝血放大，两者联合可能在不显著增加出血的前提下增强抗血栓效果。这一思路正是当前非心源性卒中抗栓治疗最受关注的新方向。

图 将病理性血栓与生理性止血机制相分离

目前，FXI/FXIa抑制剂已有多种药物形式处于不同研发阶段，包括口服小分子FXIa抑制剂、单克隆抗体、反义寡核苷酸、siRNA和适配体等。其中，口服小分子药物asundexian和milvexian因起效较快、给药方便，在卒中二级预防研究中受到较多关注。

AXIOMATIC-SSP是一项Ⅱ期剂量探索研究，评估milvexian用于非心源性卒中或高危TIA后二级预防的疗效和安全性。研究共纳入2366例患者，患者在症状出现48小时内随机接受5种不同剂量milvexian或安慰剂，并均接受标准抗血小板治疗。主要疗效终点为90天缺血性卒中或MRI新发隐匿性脑梗死复合终点。结果显示，milvexian联合抗血小板治疗未降低主要复合终点风险，但除最高剂量外，各剂量milvexian组症状性缺血性卒中发生率数值上低于安慰剂组；同时未观察到剂量依赖性主要出血增加，各组主要出血率均较低，约为1%—2%。基于这一结果，Ⅲ期LIBREXIA-STROKE研究正在开展，计划纳入15000例患者，评估milvexian 25 mg每日2次联合标准抗血小板治疗的价值。

asundexian的卒中研究同样经历了从Ⅱ期到Ⅲ期的推进。PACIFIC-Stroke研究纳入1808例非心源性卒中患者，患者在发病48小时内随机接受3种剂量asundexian或安慰剂，并均接受标准抗血小板治疗。研究未显示asundexian在复发性卒中、隐匿性脑梗死或主要/临床相关非主要出血方面较安慰剂存在显著差异；但在50 mg剂量组中，症状性缺血性卒中发生率较安慰剂组出现数值下降，尤其是在归因为动脉粥样硬化性卒中或存在颅内/颅外动脉粥样硬化的患者中更为明显。

基于上述信号，OCEANIC-STROKE研究选择asundexian 50 mg每日1次进入Ⅲ期验证。该研究纳入非心源性缺血性卒中或高危TIA患者，入组时间窗为发病72小时内，患者需存在既往或影像学动脉粥样硬化证据，或为非腔隙性卒中。研究采用事件驱动设计，随访最长31个月，并按是否使用阿司匹林或双联抗血小板治疗进行分层随机。2026年4月，其研究结果发布：显著降低缺血性卒中复发风险 26%，不增加 ISTH 大出血风险。这一结果已为FXIa抑制剂联合抗血小板治疗用于非心源性卒中二级预防提供了重要积极信号。

值得注意的是，asundexian在心房颤动人群中的OCEANIC-AF研究被提前终止，原因是中期分析显示asundexian较阿哌沙班发生卒中或体循环栓塞风险更高。这一结果与OCEANIC-STROKE的阳性结果形成对照，也提示心房颤动血栓形成与非心源性卒中复发的血栓机制可能不同，或所需抗凝强度不同。对于非心源性卒中患者而言，FXIa抑制剂的价值或许并不在于替代房颤抗凝，而在于与抗血小板治疗形成新的双通路抗栓策略。

非心源性缺血性卒中二级预防的抗栓治疗，已经形成较清晰的证据边界：抗血小板单药仍是基础；轻型卒中或高危TIA急性早期，短期双抗可降低复发风险；长期强化抗栓则需高度警惕出血风险；全剂量抗凝在非心源性卒中及ESUS人群中并未显示优于抗血小板治疗的稳定获益。

FXI/FXIa抑制剂的出现，为突破传统抗栓治疗中“更强抗栓往往伴随更多出血”的限制提供了新的方向。通过更有针对性地抑制病理性血栓扩展，同时尽量保留生理性止血功能，这类药物有望重新定义部分高危非心源性卒中患者的长期二级预防策略。

未来，临床真正需要回答的问题，将不只是“FXIa抑制剂是否有效”，更是“哪些患者最适合、何时启动、联合何种抗血小板方案、治疗多久，以及如何在真实世界中持续评估缺血与出血风险”。

参考文献：

1. Cucchiara B, Connors JM, Rabinstein AA, Sharma M. Antithrombotic Therapy for Noncardioembolic Ischemic Stroke: Current Evidence and Future Directions. Stroke. 2026;57:1439–1449.

2. Sharma M, et al. N Engl J Med. 2026;394:1467–1479.