在强化生活方式干预的情况下，同时服用3种不同类型降压药（包含噻嗪类利尿剂），且每种药物均为最大剂量或最大耐受剂量，如诊室血压仍≥140/90 mmHg或24h动态血压平均值≥130/80 mmHg；或需服用≥4种降压药物血压才能达标，则可诊断为难治性高血压。

全球范围内，高血压患病率高达 25%～30%，已成为影响公共健康的重大疾病。

难治性高血压的分布存在明显的人群差异：慢性肾病、肥胖、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停患者的患病率显著升高；黑人、高龄、男性、合并心血管疾病的人群，难治性高血压发生风险也明显更高。

图1 难治性高血压管理路径

难治性高血压确诊前，必须进行全面、系统的临床评估，严格排除假性因素和继发性病因，避免误诊、误治。

白大衣高血压是假性难治性高血压最常见的原因，约37.5%的假性难治性高血压患者为此类。这类患者仅在诊室测量时血压升高，居家或24h动态监测时血压正常。家庭血压监测和24小时动态血压监测是排除白大衣高血压的金标准，可明确区分诊室高血压与真实血压状态。

药物依从性差是假性难治性高血压的首要原因，约50%的假性患者存在服药不规律、漏服、擅自减药或停药等情况。临床可通过无偏见问诊、用药记录核查、血尿药物浓度检测等方式评估依从性，同时需关注患者服药困难的原因，如经济压力、药物不良反应、记忆障碍、焦虑情绪等，针对性解决问题。

约25%的难治性高血压由继发性病因导致，常见病因包括：阻塞性睡眠呼吸暂停（最常见，25%～50%）、原发性醛固酮增多症（5%～25%）、肾动脉狭窄、甲状腺功能异常等。临床需针对性筛查，如睡眠监测、检测醛固酮/肾素比值、肾动脉超声、甲状腺功能、血尿儿茶酚胺等，明确病因后优先治疗原发病。

表1 继发性高血压的常见和罕见原因

多种药物和物质会直接升高血压或抵消降压药物疗效，临床需详细核查患者用药史，必要时调整或停用，如糖皮质激素、过量酒精摄入等。

表2 升压药物及不良物质

难治性高血压的管理需遵循以生活方式干预为基础，以药物优化为核心，以介入治疗为补充的综合原则，结合患者个体情况制定精准方案，逐步提升血压达标率。

生活方式干预是难治性高血压管理的基石，贯穿治疗全程，可有效辅助降压、减少药物依赖。

难治性高血压的联合治疗方案应首选血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）+ 二氢吡啶类钙通道阻滞剂 +噻嗪类利尿剂，优先选用单片复方制剂；荟萃分析显示，复方制剂较单药联用可使收缩压降低3.99 mmHg，同时提高患者依从性。

表3难治性高血压治疗药物

（1）利尿剂治疗

对于估算肾小球滤过率（eGFR）≥30 mL/min/1.73m² 的难治性高血压患者，2025 年美国心脏协会/美国心脏病学会（AHA/ACC）指南推荐将氢氯噻嗪替换为长效噻嗪类利尿剂，如氯噻酮（12.5～25 mg/d）或吲达帕胺（普通片1.25～2.5 mg/d、缓释片1.5 mg/d）。荟萃分析显示，相较于氢氯噻嗪，吲达帕胺与氯噻酮的降压效果更强，收缩压降幅更显著；但一项大型随机对照试验提示，对于≥65岁的高血压患者，氯噻酮（12.5或25 mg/d）教氢氯噻嗪（25或50 mg/d）在主要心血管结局上无显著差异。

针对合并慢性肾脏病（CKD）4期及以上的难治性高血压患者，2025 AHA/ACC 指南建议使用氯噻酮，容量负荷控制不佳时可联合袢利尿剂；也可单用袢利尿剂。指南还明确，调整利尿剂剂量、更换为袢利尿剂、噻嗪类与袢利尿剂联用、启动或调整盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）剂量后2～4周，需复查肾功能与血清电解质。强化利尿所致低钾血症，可通过联用保钾利尿剂（阿米洛利、氨苯蝶啶）或 MRA纠正，同时可进一步降低血压；口服补钾亦可纠正低钾，但常规剂量下效果弱于保钾利尿剂。

血压改善初期（15～30 天），尤其在服用肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞剂的患者中，可能出现eGFR一过性下降。降压治疗启动后30天内，eGFR降幅＜30%多为肾脏灌注压改善所致，不提示肾实质损伤，无需减量或停药；若30天内 eGFR 降幅≥30%，尤其使用 RAS 阻滞剂者，需警惕肾动脉狭窄可能。

（2）MRAs

对于难治性高血压患者，若无禁忌证，如eGFR＜30 mL/min/1.73 m²（欧洲指南标准）或＜45 mL/min/1.73 m²（美国指南标准），或血钾浓度高于4.5 mmol/L（表3），则建议加用MRAs。

螺内酯（25～50 mg /d）是难治性高血压首选的第四类治疗药物。荟萃分析显示，与安慰剂相比，螺内酯可使诊室收缩压降低13.3 mmHg、24 h动态收缩压降低8.46 mmHg，尤其适用于高醛固酮水平、低钾患者。

值得注意的是，膳食钾摄入较高的≥65岁人群，基线血钾水平升高，MRAs剂量较高，合并CKD、糖尿病、心衰等疾病，正在使用RAS阻滞剂、非甾体抗炎药、肝素、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑和β受体阻滞剂等药物的患者高钾血症风险较高。补充钾结合剂（包括Patiromer或环硅酸锆钠）可降低使用MRAs的高钾血症风险。

此外，螺内酯可能会导致女性月经紊乱，男性乳房触痛或乳腺发育等不良反应，不耐受者可换用依普利酮。

（3）其他备选药物

出现MRAs不良反应者，若eGFR≥45 mL/min/1.73m²且血钾水平≤4.5 mmol/L，可考虑使用阿米洛利（10-20 mg/d）。韩国一项前瞻性开放标签随机试验显示，在收缩压降低疗效方面，低剂量阿米洛利（5-10 mg/d）或不劣于低剂量螺内酯（12.5-25 mg/d）。

此外，β受体阻滞剂、α-1受体阻滞剂、中枢性降压药、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂或直接血管扩张剂，既可作为螺内酯的替代方案，也可在包含螺内酯的方案基础上序贯添加。

双重内皮素受体拮抗剂（如阿普昔腾坦[12.5 mg/d]）也可用于不耐受MRAs或MRAs禁忌的难治性高血压患者，但目前尚无研究直接比较阿普昔腾坦与MRAs/其他药物治疗难治性高血压的疗效。

对于药物依从性良好、经规范三联+螺内酯治疗后血压仍难控制、无严重肾功能不全（eGFR≥40 mL/min/1.73m²），同时具备合适的肾动脉解剖结构（肾动脉直径3-8 mm，长度≥20 mm，且无显著肾动脉狭窄）的难治性高血压患者，RDN是重要的非药物治疗手段。该技术通过经皮导管射频或超声消融肾动脉外膜交感神经，抑制肾素分泌、促进排钠、降低中枢交感活性，从而降低血压。

荟萃分析显示，RDN较假手术可使24h动态收缩压降低4.4 mmHg、诊室收缩压降低6.6mmHg；长期随访4.4年，可使诊室收缩压降低23.0 mmHg、24h动态收缩压降低 13.6 mmHg，疗效稳定、安全性良好，血管并发症发生率仅0.5%，肾动脉支架植入年发生率0.2%。

2025年AHA/ACC指南建议，对于接受了包括MRAs在内的最佳降压治疗，但血压仍升高的难治性高血压患者，或MRAs不耐受/禁忌的患者，建议考虑RDN治疗，且在RDN治疗前应进行详细评估并排除继发性高血压。欧洲高血压学会（ESH）指南同样将RDN作为难治性高血压患者的一种选择；并支持在RDN前应进行详细评估并排除继发性高血压。

随着对难治性高血压病理生理机制研究的深入，新型治疗药物不断涌现，为难治性高血压治疗提供了新方向。

参考文献：Azizi M, Vongpatanasin W, Fisher NDL, Mahfoud F, Amar L, Kirtane AJ. Diagnosis and Management of Resistant Hypertension: A Review. JAMA. 2026;335(16):1428–1439. doi:10.1001/jama.2026.1221

编辑：GXM

排版：siqili&lvnan