11月17-18日，北医百年庆典系列学术活动——北京大学第一医院第四届血液肿瘤高峰论坛暨国家级继续教育项目和多发性骨髓瘤（MM）专题研讨会在京召开。论坛由北京大学第一医院血液内科和中国医师协会血液科医师分会主办，特邀国内外著名血液肿瘤专家围绕血液肿瘤领域的诊疗规范及最新进展进行了讨论。
在MM专题研讨会环节，北京大学人民医院血液病研究所黄晓军教授和北京大学第一医院任汉云教授担任主席，首都医科大学血液病学系主任陈文明教授、中国医学科学院血液病医院邱录贵教授和希腊雅典大学医学院临床治疗系主任季莫普洛斯（Meletios Dimopoulos）教授针对MM和复发/难治性MM（RRMM）的治疗现状和进展进行了介绍。此外，北京大学血液病研究所路瑾教授和Dimopoulos教授分别针对1例典型病例，对MM患者经
硼替佐米治疗后引起严重周围神经病变及RRMM患者合并急性肾功能不全（RI）的治疗进行了讨论。
中国多发性骨髓瘤的治疗现状
大会伊始，陈文明教授对比了我国大陆、台湾与世界各地MM的发病流行病学。目前我国MM发病率逐年升高，中位年龄60岁以下，较国外偏低。初诊临床表现以骨病为主（54.9%），分型以IgG亚型为主。由于我国大陆初诊以Ⅲ期患者为主（64.1%~74.9%），各种细胞遗传学异常比率较国外高很多，预后也差，与台湾类似。
目前，初治MM有多种方案，包括以硼替佐米为基础的诱导方案（如BD方案、PAD方案）后续造血干细胞移植，对不适合造血干细胞移植的患者则可采用其他方案（如DVD方案、VAD方案）或加入硼替佐米的改良方案。然而，RRMM患者的治疗较困难，多个改变药物剂量、给药周期
以及新药物组合的临床研究结果显示疗效无明显改善，完全缓解率（CR）为14%~22.2%。
随着药物的不断发展，新型药物
来那度胺治疗25例MM的研究结果显示，
来那度胺初治、难治/复发及维持治疗MM均有效：初治MM患者100%获得CR，RRMM患者23.1%获得CR。
复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗现状和策略
中国医学科学院血液病医院邱录贵教授
随后，邱录贵教授指出，虽然近年来新药不断临床应用，MM的疗效得到了明显提高，但复发/难治是几乎所有MM的最终结局，治疗面临巨大挑战。邱录贵教授及其小组进行了400例初治MM和150例RRMM患者的对比研究发现，RRMM的遗传学异常几乎为100%，而且更复杂、更高危，p53缺失仍是RRMM最重要的预后因素。
邱录贵教授强调，临床上RRMM治疗时需考虑以下因素：
①既往治疗方案，包括是否接受了新药和自体造血干细胞移植（ASCT）等；
②既往（特别是一线）治疗的缓解时间；
③疾病相关特性，包括MM细胞遗传学、增殖速度、乳酸脱氢酶（LDH）及分期等生物学特性；
④患者相关因素，包括合并症、体能状态、社会经济状况和治疗意愿；
⑤治疗相关因素，包括治疗的毒性及耐受性、治疗反应速度、治疗的费用与获益等；
⑥药物特别是新药的可获得性等。
在此基础上，邱录贵教授着重介绍了新型药物来那度胺的中国注册临床试验MM-021结果。
MM-021是一项在中国RRMM患者中开展的大规模多中心、开放性Ⅱ期临床试验，旨在评估来那度胺联合低剂量地塞米松（Rd方案）治疗的疗效、安全性及药代动力学（PK）。结果显示，Rd方案的总体缓解率（ORR）为53%，95%的患者疾病得到有效控制，中位无进展生存期（PFS）为8个月。亚组分析显示，对既往接受过≤2种抗骨髓瘤治疗的患者，Rd方案可获得更高的ORR（64%），而是否有肾功能损害对ORR无明显影响。Rd方案的耐受性良好，3/4级血液学毒性发生率在10%~25%，肺炎发生率为13%。PK参数显示，在中国MM患者中，来那度胺可被迅速吸收和清除，未见蓄积。因此，Rd能满足中国RRMM患者的治疗需求。
复发/难治性骨髓瘤的治疗目的和临床挑战
Dimopoulos教授在其报告中指出，RRMM总体临床治疗决策应基于复发时患者既往疗法及其有效性、疾病特征及合并症状况制定个体化治疗方案。MM首次复发时如果既往治疗缓解时间长、一线疗法未出现明显毒性反应，则可重复一线方案；若前期治疗缓解时间短，毒性反应大则应更换治疗方案。目前RRMM的主要治疗药物包括蛋白酶体抑制剂硼替佐米，免疫调节药物（IMiD）沙利度胺和来那度胺，化疗药物环磷酰胺和多柔比星以及地塞米松；ASCT可能适用于当ASCT未作为既往治疗方案者或首次ASCT后获得长期无治疗间期的患者，异基因造血干细胞移植一般仅限于具有组织相容性抗原（HLA）相合供者的年轻患者。
Dimopoulos教授提出，国际上MM的治疗局面正在迅速改变，临床试验的开展有助于推动结局的改善。多项临床研究发现，复发时多药联合治疗较单药治疗可延长总生存（OS）。来自国际血液和骨髓移植研究中心的报道也显示，既往ASCT后复发时再次ASCT治疗可行，较晚复发患者治疗效果最佳（自ASCT初次时间＞36个月）。新药的应用明显改善了复发患者的治疗状况，目前具有抗骨髓瘤活性的新型药物及二代药物是研究的热点。其中，来那度胺是新一代IMiD化合物的最佳代表之一，它针对MM的发生机理，既能直接杀伤肿瘤减轻骨髓瘤细胞的负荷，又可改善免疫功能并杀伤肿瘤细胞。国际上多个研究组进行了硼替佐米和IMiD重复治疗研究，虽然前瞻性研究数据有限，但临床实践中，当生物化学复发很明显时，尝试增加地塞米松给药剂量或加用其他药物（如环磷酰胺）的有效性已初步得到证实。针对来那度胺和地塞米松联合治疗（RD方案）RRMM的MM-009和MM-010两项Ⅲ期临床试验的汇总分析发现，与地塞米松单独治疗相比，RD方案显著延长RRMM患者至疾病进展时间（TTP，13.4个月对4.6个月，P＜0.001，图）和OS（38.0个月比31.6个月，P=0.045）；首次复发后采用RD治疗，40%患者
能达非常好的部分缓解（VGPR）及以上疗效，且两者联合用药持续治疗能进一步提高患者获得CR或VGPR的几率。
最后，Dimopoulos教授还提出，发现潜在的治疗并发症，并尽量减少长期用药的毒性是目前主要的治疗目标。硼替佐米需根据症状调整剂量以防止周围神经病变，来那度胺应根据肾功能、中性粒细胞或血小板减少程度随时调整剂量。此外，既往治疗的长期影响和优化方案的顺序仍是目前面临的问题。
病例讨论
在病例讨论环节，路瑾教授针对1例硼替佐米治疗后出现严重周围神经病变的MM病例进行了交流。与会者讨论后认为这类患者通常对硼替佐米治疗异常敏感，治疗反应相当好，1个疗程可达完全缓解，但毒性反应也非常严重，建议改用来那度胺治疗或小剂量激素加马法兰维持治疗。
Dimopoulos教授针对1例RRMM合并急性RI患者的治疗病例进行了交流。RI是MM的重要并发症，20%~30%患者出现中度RI，3%~5%出现重度RI，而随访期间RI发生率高达50%。对MM合并急性RI的治疗包括支持疗法、机械疗法（血浆置换、常规血液透析以及高截留量血液透析）和系统抗骨髓瘤治疗。针对MM-009和MM-010研究的汇总分析显示，中度或重度RI患者经RD方案治疗后，72%肾功能至少改善1个等级；RI组和非RI组患者PFS和OS类似，不良反应发生率也类似。本例患者接受来那度胺联合地塞米松治疗，2个周期后肾功能完全缓解，目前随访反应良好。
近十年来，由于新药的临床应用，MM的疗效得到了明显提高，但从总体来看，MM还是少数难以治愈的疾病，复发/难治是几乎所有MM的最终结局。RRMM的治疗应结合患者临床表现及其他预后因素、既往治疗、对既往疗法的缓解状况及缓解持续时间，然后统一评估复发时的治疗目标（最佳缓解或疾病稳定），权衡治疗有效性和毒性反应，最后选择治疗方案。目前，国内学者在这方面已经做了大量的工作，并开始进行多中心协作及国际合作。
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