——第二届上海国际骨髓瘤和淋巴瘤研讨会纪实
作者：上海第二军医大学长征医院 侯健
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侯健，现任第二军医大学长征医院血液内科主任，教授，主任医师，博士生导师。擅长血液系统肿瘤尤其是多发性骨髓瘤的诊断与治疗。对各种白血病淋巴瘤和多发性骨髓瘤诊断鉴别诊断病情监测化疗方案等有较深造诣在贫血、出血性疾病以及血液肿瘤免疫治疗、造血干细胞移植、诱导肿瘤细胞凋亡等领域也有较深入的研究。 |
多发性骨髓瘤（MM）是一种发生于B淋巴细胞的浆细胞性恶性肿瘤，近年来发病率呈上升趋势。自上世纪90年代自体干细胞移植（ASCT）出现后，MM的治疗疗效明显提高，但仍是一种尚不能治愈的慢性疾病，传统化疗方案治疗后大部分患者会发生耐药或复发。2012年5月10-13日召开的第二届上海国际骨髓瘤和淋巴瘤研讨会上，国内外专家就MM的病理生理机制、治疗效果、药物毒性和新药研发等进行了探讨，重点阐述了2012年MM治疗新视点及来那度胺治疗复发/难治性MM的新策略等问题。
2012年MM治疗新视点获得最佳关怀治疗的10个步骤
美国西达斯西奈医学中心布莱恩·迪里（Brian Durie）教授向与会者报告了国际骨髓瘤基金会（IMF）推荐的MM治疗过程中使患者获得最佳治疗的10个步骤（表）。
第1步，按照诊断标准对疑似的患者进行早期诊断。
第2步，根据诊断、临床分期或监测需要选择关键实验室检查。研究证实，18氟—氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描（18F-FDG PET）-CT进行ASCT后临床分期有显著统计学意义。
第3步，根据不同治疗目的（治愈或疾病控制）选择最佳初始治疗。虽然目前仍存疑惑，如治疗是否有必要获得最佳部分缓解（VGPR）或完全缓解（CR）、最佳诱导治疗药物和理想治疗时间、哪类患者仍需要ASCT、巩固及维持治疗价值及新药可否克服高危细胞遗传学异常对预后的不良影响等。然而目前研究已发现，新药联合传统化疗确可获得更高缓解率，并显著延长患者总生存期（OS）。
第4步，从控制药物毒副作用、加强营养或护理等方面更好地对患者进行支持治疗。例如，抗肿瘤药硼替佐米2012年1月获FDA批准经皮下给药，以及每周两次改为每周一次用药，在保证其对复发患者疗效的同时还大大降低了其对外周神经病变的毒性作用。
第5步，衡量肿瘤分级或分期等相关因素，以及根据患者全身状况确定是否进行骨髓移植。近期研究发现，初始使用新药联合化疗可显著提高缓解率并延长缓解期，使一些患者得以推迟接受ASCT治疗。
第6步，评估疗效是否达到预期。研究发现联合新药可在6~8周出现主要缓解。
第7步，评估患者是否需要巩固治疗和维持治疗。多项临床研究显示，维持治疗使用来那度胺或硼替佐米均可显著延长患者无进展生存期（PFS）。
第8步，按时随访监测疾病缓解情况。
第9步，根据定义评估患者是否复发，属于生化指标性复发还是临床性复发，并根据不同情况选择实验室检查以确定。复发性MM传统治疗效果不佳，近期研究发现新药来那度胺可有效延长患者OS。
第10步，帮助患者寻找并加入新临床研究，获取可能的治疗机会。
来那度胺：针对MM发病机制的新型药物
MM的发生已被证实是累及多基因、多阶段、多步骤的过程，包括肿瘤细胞本身克隆性增生和机体免疫监视作用丧失两方面原因。中国医学科学院血液病医院邱录贵教授指出，MM发生细胞遗传学改变和（或）突变，并分泌细胞因子，导致细胞周期蛋白、癌基因及抑癌基因失调，进而导致肿瘤细胞高度增殖。MM所在的骨髓微环境释放造血抑制因子及影响T/自然杀伤（NK）细胞功能的活化因子[血管内皮生长因子（VEGF）或肿瘤坏死因子α（TNFα）]，抑制正常B细胞和造血干细胞增殖，诱导T/NK细胞凋亡，对造血和免疫形成负调控甚至产生全面骨髓抑制。
基于对MM发病机制的深入认识，MM治疗相关研究主要集中在针对骨髓瘤微环境的新靶向药物研发、促进免疫调节以及联合应用新药等方面。其中，免疫调节药物（IMiD）来那度胺的应用备受关注。
来那度胺作为新型免疫调节药物，与传统化疗药物不同，主要针对MM发生机理，具独特双重作用机制：一方面通过肿瘤杀伤作用直接导致肿瘤细胞死亡。来那度胺可进入肿瘤细胞，上调细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制基因p15、p21、p27及Egr家族在内的肿瘤抑制基因，下调癌基因表达，诱导细胞周期阻滞，并可激活caspase信号通路，触发肿瘤细胞凋亡。另一方面通过免疫调节作用将肿瘤控制在缓解状态。来那度胺是TNFα强效抑制剂，后者对基质细胞的支持发挥重要作用，来那度胺还能促进抗原呈递细胞（APC）与T细胞间相互作用，上调细胞因子表达，刺激免疫细胞增殖及NK细胞活性。上述作用使来那度胺既能减轻骨髓瘤细胞负荷，又可改善免疫功能并杀伤肿瘤细胞。而且作为口服制剂，长期使用耐受良好，可产生持久疗效，减少或避免复发。
复发/难治性MM：治疗新策略探讨
由于传统治疗中大多数MM患者最终会在3年内发生耐药或复发，因此复发/难治性MM一直是临床治疗难点。邱录贵教授认为，目前复发/难治性MM的治疗选择很少，需要综合考虑以下因素确定：患者一般情况、MM细胞遗传学异常特征、初始治疗情况（缓解与耐药情况、药物毒性作用、是否有接受ASCT等）、复发特点（是否有侵袭性、肾功能损害、骨髓储备、是否有外周神经病变及深静脉血栓病史等）及其他因素（生活质量、可获得的卫生保健资源及费用等）。
临床研究显示，来那度胺、硼替佐米及沙利度胺在复发/难治性MM中已取得一定疗效，针对来那度胺用于复发/难治性MM的关键性Ⅲ期临床试验包括MM-009和MM-010。这两项研究设计相似，分别在北美48个中心和全球50个中心开展，比较了地塞米松联合来那度胺或安慰剂的疗效和安全性。结果显示，来那度胺联合地塞米松有较好安全性和有效性，两项研究总缓解率均达60%以上，疗效持续时间达16个月以上。两项研究汇总分析也显示，与单用地塞米松相比，联合来那度胺的缓解率更高（60.6%对21.9%，P＜0.001，图1），至疾病进展时间（TTP，13.4个月对4.6个月，P＜0.001，图2）明显延长。在OS方面，即使存在交叉跨组因素影响，来那度胺联合地塞米松仍可明显延长患者OS（38个月对31.6个月，P=0.045）。
此外，以MM-009和MM-010两项关键性研究为基础的亚组分析为优化治疗方案提供了大量循证证据。结果显示，联用来那度胺显著延长不同年龄组患者PFS，各组内不同亚组间无明显差异；与50岁以上普通人群相比，联用来那度胺者第二原发肿瘤发生率无明显提高（1.4例/100人年），且年龄不影响来那度胺联合治疗不良事件发生率。各年龄组中，与单用地塞米松组相比，联用来那度胺组更易发生3/4级血细胞减少，但非血液学毒性无明显增加。前瞻性亚组分析显示，联合来那度胺用于二线治疗比用于更后期治疗CR+VGPR率更高（39.8%对27.7%，P=0.028），首次复发时作为补救治疗更能延长TTP（17.1个月对10.6个月）和OS（42个月对35.8个月）。对174例MM合并肾功能不全者的前瞻性亚组分析显示，经肌酐清除率峰值评估，68%的患者在4个月内肾功能至少提高1个水平。
■ 小结
综上所述，MM的特征包括残余肿瘤再生长和免疫功能受抑制，是一种可控制的慢性疾病，临床需要长期的治疗策略。近年来，随着新药的研发和应用，复发/难治性MM的治疗已发生了根本的改变。无论年龄和既往治疗情况（包括沙利度胺的应用）如何，来那度胺联合地塞米松治疗均有起效迅速、疗效持久的特点。肾功能不全患者联合用药可减量使用并依然有效。来那度胺联合地塞米松治疗复发/难治性MM的患者具有疗效较好、给药方式便捷的特点，正逐渐成为这类患者更佳的治疗选择。
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