KRAS G12C突变是实体瘤的致癌驱动因素。HRS-7058是一种新型、口服、高效的KRAS G12C抑制剂（G12Ci）。天津医科大学肿瘤医院黄鼎智教授报告的这项I期试验旨在评估HRS-7058在携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中的疗效。

研究纳入标准疗法失败或无可用/适用标准疗法的KRAS G12C突变晚期实体瘤患者。入组患者接受50–400mg（每日两次，口服）的HRS-7058治疗。研究采用联合加速滴定和贝叶斯最优区间（BOIN）设计进行剂量递增（DE），随后在选定剂量下进行剂量扩展和适应症扩展研究。主要终点为剂量限制性毒性（DLT）和安全性。

截至2025年3月21日，共入组81例患者，其中61例为NSCLC，17例为结直肠癌（CRC），3例为胰腺导管腺癌（PDAC）。所有患者均接受过既往治疗（≥2线治疗者占61.7%）。19例NSCLC患者曾接受过KRAS G12Ci治疗。中位随访时间为3.9个月（范围：0.0～9.5个月）。在剂量递增阶段，未观察到DLT。报告治疗相关不良事件（TRAEs）的患者有66例（81.5%）；最常见的是腹泻（58.0%）、贫血（17.3%）和低白蛋白血症（14.8%）。≥3级TRAEs和严重TRAEs分别发生在6例（7.4%）和3例（3.7%）患者中。无TRAEs导致死亡或治疗终止。在50–400mg剂量范围内，单次和多次给药后，HRS-7058的暴露量随剂量增加而上升，其Cmax和AUC均呈近似线性剂量比例关系。多次给药后未观察到明显的蓄积。63例患者可进行疗效评估。在未接受过KRAS G12Ci治疗的NSCLC患者中，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为48.4%和93.5%；在选定的两个进行剂量优化的剂量组（200mg每日两次和400mg每日两次）中，ORR分别为72.7%和100.0%。在既往接受过KRAS G12Ci治疗的NSCLC患者中，ORR和DCR分别为23.1%和100.0%；在CRC患者中分别为43.8%和87.5%；在PDAC患者中均为100.0%。

HRS-7058耐受性良好，并在多种携带KRAS G12C突变的肿瘤类型中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，（包括未接受过或既往接受过KRAS G12Ci治疗的NSCLC、CRC和PDAC）。

Olomorasib是一种强效、高选择性的第二代GDP结合型的KRAS G12C抑制剂，已在脑转移患者中显示出初步的颅内（IC）活性。脑转移与不良预后相关，在KRAS G12C突变型NSCLC患者中的发生率为25-42%。法国Leon Berard肿瘤医院Philippe Cassier教授报告了来自I/II期LOXO-RAS-20001研究（NCT04956640）的最新数据，评估Olomorasib在合并活动性、未经治疗的脑转移的KRAS G12C突变型NSCLC患者中的IC疗效。

研究纳入了ECOG体力状态评分为0-1分、未接受过KRAS G12C抑制剂治疗、经组织或血浆检测证实为晚期KRAS G12C突变阳性NSCLC、且合并活动性、未经治疗的脑转移的患者，接受Olomorasib单药治疗（150 mg，每日两次 [BID]）。所有接受治疗的患者均评估了安全性。在基线后至少接受过一次疗效评估或在首次评估前中止治疗的患者中，使用修订版RECIST v1.1标准评估≥1个可测量（≥5 mm）IC病灶的IC缓解情况。

截至2025年1月15日，共19例患者（中位年龄65岁，范围42-80岁）接受了治疗。15例患者既往接受过全身治疗——其中13例为转移阶段治疗；8例患者接受过≥2线治疗。IC靶病灶的中位数为1个（范围：1-3个）。安全性特征与既往Olomorasib报告一致。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs, >15%）为低级别腹泻、疲劳和恶心；未观察到≥3级TRAE。在18例疗效可评估患者中，IC ORR为44.4%（8/18例；95% CI: 21.5-69.2；包括1例完全缓解[CR]，5例部分缓解[PR]，2例未确认/仍在进行的部分缓解[uPR]），DCR为83.3%（15/18例；95% CI, 58.6-96.4；包括7例疾病稳定[SD]）。中位至IC缓解时间为2.0个月（范围1.3-3.9个月）。中位缓解持续时间（DoR）和中位无进展生存期（PFS）尚未达到（IC缓解的中位随访时间为5.4个月；95% CI, 2.79-未达到[NE]）。

Olomorasib在合并活动性、未经治疗的脑转移的KRAS G12C突变型NSCLC患者中持续显示出令人鼓舞的IC活性和疾病控制能力。这些结果支持Olomorasib在包括脑转移患者在内的KRAS G12C突变型NSCLC患者中继续进行临床开发。目前正在开展两项全球性注册研究，在一线转移性和早期NSCLC中探索Olomorasib联合免疫治疗的疗效（NCT06119581, NCT06890598）。

氟泽雷塞（IBI351/GFH925）是中国首个获批用于经治KRAS G12C突变晚期NSCLC的KRAS G12C抑制剂（2024年8月）。广东省人民医院吴一龙教授报告了I期研究与II期关键研究中接受600mg每日两次IBI351单药治疗患者的汇总分析更新数据。

研究纳入标准治疗失败的KRAS G12C突变NSCLC患者。口服IBI351 600mg每日两次。主要终点为RECIST v1.1标准评估的ORR。其他终点包括安全性、研究者评估的DCR、DoR、至缓解时间（TTR）、基于RECIST v1.1的PFS及总生存期（OS）。数据截止日期为2024年12月13日。

在228例患者中（中位年龄63.0岁[范围42-88]；男性86.0%；当前/既往吸烟者80.3%；ECOG PS 1分88.2%；IV期96.9%；腺癌94.3%；脑转移30.7%；既往≥2线治疗40.4%；既往抗PD-1/PD-L1治疗及铂类化疗73.7%），中位治疗持续时间211.5天（范围11-982），42例（18.4%）患者仍在治疗中。227例基线存在可测量病灶的患者中，研究者评估的确认ORR为47.6%（95% CI: 40.9-54.3），DCR达90.7%（95% CI: 86.2-94.2）。在108例确认缓解患者中，中位DoR为11.7个月（95% CI: 8.2-14.9），事件发生率65.7%。中位TTR为1.43个月（范围1.1-24.9）。中位随访22.1个月时，中位PFS为7.0个月（95% CI: 5.7-9.7），事件发生率73.7%；中位OS为16.4个月（95% CI: 13.6-25.7），事件发生率55.7%。

214例患者（93.9%）发生治疗相关不良事件（TRAE），其中≥3级（G3）占40.4%。常见TRAE包括贫血（46.1%；≥3级9.6%）、丙氨酸氨基转移酶升高（30.7%；≥3级2.2%）及天冬氨酸氨基转移酶升高（29.8%；≥3级2.2%）。14例（6.1%）患者因TRAE终止治疗，4例（1.8%）患者因TRAE死亡。

长期随访证实IBI351在KRAS G12C突变NSCLC患者中持续展现显著疗效，且安全性可控。IBI351的确证性研究及后续临床开发正在进行中。