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嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在治疗复发/难治性（R/R）非霍奇金淋巴瘤（NHL）中展现出非凡的潜力，但其在疗效、安全性及可获得性上的局限性限制了其作用的发挥。为了克服这些问题，研究者们开发了多种新型CAR-T细胞产品，并在2024 ASH年会上公布了其研究进展，医脉通将其中两项研究进展结果整理如下。

摘要号：93

Atalanta-1：一项GLPG5101治疗R/R NHL的I/II期试验

缩短从单采至回输时间、保持稳健的体内扩增以及在生产过程中保留早期的T细胞表型可能有助于改善CAR-T疗法对NHL患者的安全性和有效性。GLPG5101是一种新鲜的、干细胞样的早期记忆表型CD19 CAR-T细胞疗法，其从单采至回输时间仅为7天。研究者在今年ASH年会上介绍了正在进行的ATALANTA-1研究中GLPG5101治疗R/R NHL的最新结果。

研究方法

ATALANTA-1是一项GLPG5101在R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、伯基特淋巴瘤或原发性中枢神经系统淋巴瘤患者中的I/II期研究。该研究的主要目标是考察安全性、在I期确定推荐的II期剂量以及考察II期的有效性（客观缓解率[ORR]）；次要目标包括生产可行性、安全性、有效性（包括缓解持续时间和微小残留病[MRD]）和药代动力学。通过PCR对GLPG5101在外周血液中的扩增和持续情况进行量化。使用clonoSEQ检测血浆中的MRD。

研究结果

截至2024年4月25日，53例患者接受了白细胞单采术：49例接受了输注，其中47例（96%）接受了新鲜产品。47例患者中有43例（91%）实现了7天的从单采至回输时间。在I期中，2例患者的输注量低于预先规定的最小剂量，因此未纳入分析。对45例接受新鲜输注的患者的数据进行了分析（13例为R/R DLBCL[全部为I期]；8例为MCL；19例为FL；5例为MZL）。I期患者的中位年龄为66.5岁（范围：25-78），II期患者的中位年龄为67.0岁（范围：40-81）。I期患者的既往中位治疗线数为2.5（范围：1-7），II期患者的既往中位治疗线数为3.0（范围：2-11），患者的基线特征如表1所示。

表1

大多数≥3级的治疗中出现的不良事件（输注后14周内发生）为血液学不良事件。9/20例（45%）I期患者（8例为≤2级；1例为3级）和10/25例（40%）II期患者（全部为≤2级）发生细胞因子释放综合征（CRS）；6/20例（30%）I期患者（全部为1级）和4/25例（16%）II期患者（3例为1级；1例为3级）发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）（表2）。在接受输注的49例患者中，有2例在治疗期间死亡，1例在随访期间死亡。

表2

3例患者在数据记录截止时未达到首次缓解评估，被排除在疗效分析之外。该研究中位（范围）随访时间为I期阶段13.0个月（范围：0-24个月），II期阶段5.4个月（范围：1-14个月）。在I期和II期中，有37/42例可评估疗效的患者（ORR为88%）在治疗后发生缓解，其中35/42例患者达到完全缓解（CR）（CR率为83%）。所有MCL患者（8/8例）均达到CR（ORR和CR率均为100%）；20/21例FL/MZL患者发生缓解（ORR和CR率均为95%）；9/13例DLBCL患者发生缓解（ORR为69%），其中7例达到CR（CR率为54%）（图1）。接受较高剂量治疗的DLBCL患者中有6/7例发生缓解（ORR为86%），其中5例达到CR（CR率为71%）。

图1

至数据记录截止时，11/16例（69%）I期患者在治疗后产生缓解，其中10例发生持续缓解，1例在研究结束时处于CR阶段。在最初的缓解发生后，3例DLBCL患者和1例MCL患者发生病情进展。在II期中，21/21例（100%）产生缓解的患者发生持续缓解。在达到CR的15例可评估患者中，80%（12/15）实现了MRD阴性（1例为DLBCL；2例为MCL；2例为MZL；7例为FL）。至数据截止时，所有至少6个月随访的MRD阴性患者（11例）都处于持续的CR状态（图2）。

图2

GLPG5101在所有剂量水平和适应症中均显示出良好的体内扩增能力，并且在输注后长达21个月内可在外周血中检测到持续存在的CAR-T细胞。

研究结论

正在进行的ATALANTA-1研究的结果表明其在研究的所有NHL亚型中总体安全性可控，≥3级的CRS和ICANS发生率低，显示出高抗肿瘤活性。GLPG5101在体内显示出了强大的扩增能力和持久性。对于既往接受过大量治疗的R/R NHL患者，GLPG5101治疗显示出了可期的疗效和安全性。

摘要号：94   

UF-Kure19治疗R/R NHL患者的I期研究结果

美国研究者开发了UF-CAR，这是一种超快速CAR-T制造平台，无需体外CAR-T扩增。该平台可以在24小时内直接从外周血单个核细胞（PBMCs）中生产出成本效益高的CAR-T产品。UF-CAR避免了T细胞分离，从而降低了时间、成本和设备需求。该工艺支持快速、低成本和高度可扩展的CAR-T生产，具有全球适用性。同时，该工艺所生产CAR-T产品含有的高比例初始T细胞和早期记忆性T细胞使其表现出缓慢的肿瘤杀伤动力学，从而被预计会有更高的安全性。

研究方法

该研究在一项涉及10例CD19+ R/R NHL患者的多中心单臂I期研究（NCT05400109）中评估了第二代4-1BB CAR UF-Kure19的安全性和有效性。参与者的中位年龄为64.5岁（范围：50-83岁），既往接受的中位治疗线数为1.5线（范围：1-7线）。患者淋巴瘤类型包括MCL（2例）、FL（4例）、DLBCL（3例）和浆母细胞淋巴瘤（1例）。供给患者的UF-Kure19均在不到一天的时间内制造完成，并符合所有预先设定的放行标准。患者在环磷酰胺（500mg/m2）和氟达拉滨（30mg/m2）预处理后接受单剂量UF-Kure19（1750万个CAR-T细胞）。

研究结果

截至2024年7月30日，中位随访6个月时（范围：1.6-14.4个月），患者缓解率为80%（8/10例），8例缓解者均达到完全代谢缓解，2例无缓解者最初病情稳定，但后续出现进展。到截止日期前，所有缓解患者均维持完全缓解。治疗后中位6个月时（范围：1.6-14.4个月），9例患者存活，1例无缓解者因疾病进展死亡。中位持续缓解时间和PFS尚未确定，后续将更新患者的治疗结果。

除1例无缓解者外，所有患者在输注后2天均检测到CAR+ T细胞扩增。与标准CAR-T产品相比，UF-Kure19 CAR+ T细胞扩增的峰值为7.07%（范围：2.3%-13.2%），达峰时间为21天（范围：6-30天）。超过本研究定量上限的增殖（Ki67+）CAR-T细胞只在达到缓解的患者（中位峰值Ki67+CAR-T细胞水平为1.5%[范围：1.4%-8.8%]）中观察到。在第+30天时，B细胞再生障碍发生在所有患者中，并在所有受试患者中持续存在（中位数90天[范围：30天-1年]）。循环CAR-T细胞（>1%的T细胞）在所有缓解者中持续存在，其中1例的持续时间达到了输注后12个月。

2例患者（20%）出现CRS（1例为1级，1例为2级）的不良反应。1例患者出现3级ICANS，并在一天内缓解。此外还出现了其他3级或更高级别的不良事件，包括缺氧（1例）、中性粒细胞减少症（8例）、白细胞减少症（6例）、淋巴细胞减少症（4例）和血栓栓塞事件（1例）。

研究结论

总体而言，UF-Kure19显示出很好的疗效和耐受性，有潜力解决当前的可及性挑战并将CAR-T疗法的覆盖范围扩大到全球。

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