单位 | 湖南中医药高等专科学校附属第一医院（湖南省直中医医院）检验科

小细胞低色素性贫血是临床最常见的贫血类型，主要包括缺铁性贫血、地中海贫血等。当此类贫血同时合并溶血、黄疸、炎症反应等复杂表现时，极易与骨髓增生异常性肿瘤、自身免疫性溶血性贫血、G6PD缺乏症等疾病混淆，造成误诊漏诊。

中间型α‑地中海贫血为遗传性红细胞膜病，存在先天性溶血基础，若叠加叶酸、维生素B₁₂缺乏所致巨幼细胞性贫血，可诱发急性溶血危象，临床表现重、鉴别难度高^[1]。血常规、外周血细胞形态学、骨髓细胞形态学、基因检测及动态指标监测是早期识别与精准诊断的关键线索 ^[2,3]。

本文报道1例以小细胞低色素贫血合并溶血为核心表现，最终确诊为中间型α‑地中海贫血合并巨幼细胞性贫血的病例，系统梳理诊疗流程、鉴别诊断思路，为复杂贫血的精准诊疗提供实践参考。

1. 病例基本信息

患者，男性，24岁，因乏力伴身目黄染进行性加重1周于 2024年4月15日入院。1周前无明显诱因出现乏力、全身皮肤及巩膜黄染，症状逐渐加重；2天前受凉后出现发热，对症处理后体温恢复正常，但乏力、黄疸无改善，遂来我院就诊。急诊查血常规提示重度贫血、黄疸，以 “贫血原因待查” 收入院。既往无特殊病史，无贫血、溶血家族史，无偏食、节食及毒物接触史。

2. 体格检查与影像学检查

急性贫血面容，全身皮肤及巩膜黄染；心率 114 次 / 分，节律齐；浅表淋巴结未触及肿大，胸骨无压痛，心肺听诊无异常；腹平软，无压痛、反跳痛，肝、脾肋下未触及。腹部彩超：肝、脾形态大小正常，无肿大及占位。

3. 实验室检查结果

（1）血常规及网织红细胞计数：白细胞计数、血小板计数大致正常；中度小细胞低色素性贫血，MCV 显著降低，MCHC 降低，RDW 明显增高，红细胞直方图呈双峰；网织红细胞百分比轻度升高，提示骨髓代偿伴无效造血。

（2）血生化检查：血清总胆红素、直接胆红素、间接胆红素均升高，以间接胆红素升高为主；乳酸脱氢酶（LDH）显著升高；尿酸升高；谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、γ‑GT 正常，提示血管内、外溶血并存。

（3）贫血三项：血清铁蛋白显著升高，基本可排除缺铁性贫血；叶酸、维生素B₁₂明显降低，支持巨幼细胞性贫血及原位溶血。

（4）地中海贫血基因筛查：基因型为‑α3.7/--SEA 双重缺失杂合子，确诊中间型α‑地中海贫血。

（5）骨髓细胞形态学检查：骨髓有核细胞增生明显活跃，粒红比降低；红系、粒系可见巨幼样变，粒细胞可见过分叶核；提示增生性贫血骨髓象，符合地中海贫血合并巨幼细胞性贫血形态学改变（见图1）。

图1 骨髓涂片（瑞吉染色 1000×）

（6）溶血相关排查：直接抗人球蛋白试验、间接抗人球蛋白试验、G6PD活性、ANA抗体谱、PNH流式细胞学均为阴性，排除自身免疫性溶血、G6PD缺乏症、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等常见溶血性疾病。

（7）关键阴性结果：血清铁蛋白升高基本可排除缺铁性贫血；ENA自身抗体谱、葡萄糖6磷酸脱氢酶活性、PNH流式细胞学等相关检查均阴性，基本可排除其他获得性溶血；血清叶酸、维生素 B₁₂浓度降低为巨幼细胞性贫血明确诊断的依据。

4. 诊疗经过与患者结局

患者入院后完善贫血、溶血、基因及骨髓相关检查，明确该患者为中间型 α‑地中海贫血合并巨幼细胞性贫血的双重诊断，予补充叶酸、维生素B₁₂治疗。

治疗3天后复查血生化：血清总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、乳酸脱氢酶均明显下降，溶血得以控制；

治疗6天后复查血常规：血红蛋白回升，网织红细胞升高，MCV 由62fL升至73.1fL，造血功能开始恢复；

出院后持续补充叶酸、维生素B₁₂，半年后复查血常规：Hb 稳步上升，MCV 回落至 64.1 fL，RDW 改善，红细胞直方图单峰左移，病情稳定好转。

本例以乏力、黄疸、小细胞低色素性贫血、重度溶血为主要表现，既往无贫血家族史，无营养缺乏诱因，临床表现不典型，易被单一诊断为地中海贫血溶血发作，而遗漏巨幼细胞性贫血这一可逆诱因。

实验室层面呈现典型矛盾特征：小细胞低色素形态指向地中海贫血/缺铁性贫血，严重溶血提示多重机制叠加；血清铁蛋白升高基本可排除缺铁性贫血；叶酸、维生素 B₁₂浓度降低锁定巨幼细胞性贫血；基因检测确诊地中海贫血类型；骨髓同时见地中海贫血形态与粒、红两系巨幼变，形成完整证据链。

鉴别诊断：

（1）缺铁性贫血：以小细胞低色素性贫血、血清铁蛋白降低、转铁蛋白饱和度降低为特征，抗感染 / 补铁治疗有效，本例铁蛋白显著升高，基本可排除^[1]。

（2）自身免疫性溶血性贫血：Coombs试验阳性，常伴自身免疫病表现，激素治疗敏感，本例两项抗人球蛋白试验均阴性，可排除 ^[4]。

（3）G6PD缺乏症：多有诱因急性发作，G6PD活性降低，本例酶活性正常，可排除^[4]。

（4）阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）：流式细胞学可见 CD55、CD59缺失克隆，本例阴性，可排除^[4]。

（5）骨髓增生异常性肿瘤（MDS）：以血细胞发育不良、原始细胞比例异常为特征，基因、骨髓活检及骨髓细胞形态学可鉴别，本例无相关证据^[3]。

1. 疾病定义与叠加机制

中间型α‑地中海贫血为遗传性溶血性贫血，由α珠蛋白基因缺失所致，存在慢性溶血基础；巨幼细胞性贫血由叶酸/维生素B₁₂缺乏所致，引发骨髓原位溶血。二者叠加可显著加重溶血，诱发溶血危象，是临床易忽视的重症组合 ^[2,3]。

2. 诊断要点

（1）小细胞低色素性贫血，RDW升高，红细胞直方图双峰；

（2）溶血指标升高：间接胆红素、LDH显著上升；

（3）血清铁蛋白正常 / 升高，排除缺铁；

（4）血清叶酸、维生素 B₁₂降低，骨髓巨幼变；

（5）地贫基因检测确诊基因型；

（6）排他性排除其他溶血病因。

3. 治疗原则

以补充叶酸、维生素B₁₂纠正巨幼细胞性贫血为核心；地中海贫血为基础病，长期随访，避免感染、营养缺乏等诱发溶血危象；必要时予支持治疗，减少不必要输血^[1,2]。

本例为青年男性，以乏力、黄疸、小细胞低色素贫血合并急性溶血起病，经血常规、贫血三项、基因检测、骨髓细胞形态学及动态监测，最终确诊中间型 α‑地中海贫血合并巨幼细胞性贫血。本病为遗传性基础病 + 获得性诱因双重叠加，临床表现复杂、易误诊。骨髓细胞形态学、基因检测、动态 MCV/RDW/LDH 监测是精准诊断的关键。

检验医学在疑难贫血的早期识别、病因鉴别、疗效评估中具有不可替代作用，检验‑临床协同可显著提升罕见 / 复杂血液病的诊疗水平。本例可为小细胞低色素性贫血合并溶血的诊疗提供典型参考，有助于降低同类病例的误诊率与漏诊率^[5]。

专业审核：窦心灵 [（上海市第一人民医院酒泉医院（酒泉市人民医院）]

参考文献

[1]中华医学会血液学分会红细胞疾病学组.小细胞低色素性贫血诊疗指南 (2022 年版)[J]. 中华血液学杂志，2022，43（8）：621-625.

[2]中华医学会血液学分会.巨幼细胞性贫血诊疗指南（2021年版）[J]. 中华血液学杂志，2021，42（12）：985-989.

[3]中国医师协会血液科医师分会.中国 α 地中海贫血诊疗指南（2023 年版）[J]. 中华血液学杂志，2023，44 （2）：91-97.

[4]赵永强，周道斌.溶血性贫血诊断与治疗中国专家共识（2022 年版）[J]. 中华血液学杂志，2022，43（6）：441-447.

[5] 张越，王化泉.复杂贫血鉴别诊断研究进展 [J]. 中华医学杂志，2022，102 （36）：2895-2898.