近年来，全身性侵袭性B-NHL的治疗取得了显著进展，但CNS受累仍然是临床治疗中的重大挑战，且通常提示患者预后较差。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在伴有CNS受累的患者中虽可获得较高的总缓解率（ORR），但缓解持续时间往往有限，其1年无进展生存（PFS）率仅为16%～48%。近年来，BsAbs在复发/难治性侵袭性B-NHL患者中已证实具有较好的疗效和安全性。然而，活动性CNS受累患者被排除在关键性研究之外，因此该领域缺乏高级别证据支持。

目前有关BsAbs在CNS淋巴瘤患者中的临床数据主要来自少数小样本病例系列研究，初步结果提示其可能具有一定活性。此外，对于既往存在CNS受累病史、但在BsAb治疗开始时无活动性疾病的患者，其安全性特征同样尚未得到充分评估，因为这一人群也大多被前瞻性研究排除在外。

基于此，本研究汇总了美国双特异性抗体协作组（CUBIC）的真实世界数据，对伴有活动性CNS受累或既往CNS受累的侵袭性B-NHL患者接受CD3×CD20 BsAbs治疗后的临床结局进行了分析。

本研究为多中心回顾性分析，共纳入2023年8月至2025年7月期间在美国6家医疗中心接受商业化CD3×CD20 BsAbs治疗的成人侵袭性B-NHL患者。所有患者均存在活动性CNS受累或既往CNS受累。

根据治疗开始时的疾病状态，患者被分为活动性CNS受累队列和既往CNS受累队列。活动性队列指BsAb治疗开始时仍存在明确CNS疾病证据的患者；既往队列则指既往有CNS疾病史，但治疗开始时无活动性受累证据的患者。

基线阶段是否进行脑和脊柱MRI检查及脑脊液分析均由临床医生根据实际情况决定。治疗疗效评估由主治医师依据PET/CT结果（用于全身疾病评估，采用Lugano标准）以及脑/脊柱MRI和脑脊液分析结果（用于CNS疾病评估）完成。

细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的分级均按照ASTCT共识标准进行。研究采用描述性统计方法总结患者基线特征，并利用Kaplan-Meier方法评估生存结局。无进展生存期（PFS）定义为从BsAb治疗开始至疾病进展或死亡；CNS特异性PFS定义为从治疗开始至CNS疾病进展；总生存期（OS）定义为从治疗开始至死亡。

本研究共纳入28例复发/难治性侵袭性B-NHL患者，其中接受艾可瑞妥单抗治疗5例、格菲妥单抗治疗22例、莫妥珠单抗治疗1例。在全部患者中，18例存在活动性CNS受累，10例为既往CNS受累患者。

18例活动性CNS受累患者治疗时的中位年龄为68岁（40～82岁），男性占61%，59%的患者ECOG体力状态评分≥2。从病理类型来看，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）占72%（13例），高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）和原发性CNS淋巴瘤（PCNSL）各占11%（各2例），另有1例（6%）套细胞淋巴瘤（MCL）。其中，13例（72%）患者同时存在全身和CNS疾病，5例（28%）为孤立性CNS受累。CNS受累形式包括实质病变12例（67%）、软脑膜病变3例（17%）以及同时存在实质和软脑膜病变3例（17%），其中1例合并玻璃体视网膜受累。在接受BsAb治疗前，患者既往接受治疗中位数为3线（范围2～9线），其中11例（61%）曾接受CAR-T细胞治疗。值得注意的是，14例（78%）患者对最近一次治疗方案表现为难治。

在活动性CNS受累患者中，最佳全身总缓解率（ORR）为56%（10/18），其中完全缓解（CR）率为33%（6/18）。与此同时，最佳CNS ORR达到65%（11/17），其中完全缓解率为35%（6/17）。患者达到最佳CNS缓解的中位时间为58天（19～364天）。在获得CNS完全缓解的6例患者中，有3例同时存在全身疾病，且均达到全身完全缓解。在中位12个月（4～21个月）的随访期间，6例获得CNS完全缓解的患者均未发生CNS或全身疾病复发，也未接受后续抗肿瘤治疗。这一结果提示，BsAbs在部分患者中不仅能够诱导深度缓解，还可能带来较持久的疾病控制。在活动性CNS受累患者中，中位随访时间为6个月时（95%置信区间 （Cl），4-14个月）结果显示，6个月PFS率为43%（95% CI，20%-64%），6个月OS率为77%（95% CI，49%-91%）。进一步分析发现，6个月CNS特异性PFS率为53%（95% CI，27%-73%），全身PFS率为56%（95% CI，28%-77%）。随访期间，共有9例患者出现疾病进展。其中4例发生CNS进展，6例发生全身进展，另有1例患者同时出现CNS和全身疾病进展。

研究进一步比较了单药治疗与联合治疗的疗效差异。结果显示，单药治疗组6个月PFS率为50%，6个月CNS特异性PFS率为67%；联合治疗组对应数据分别为38%和43%。两组在6个月PFS（p=0.66）及CNS特异性PFS（p=0.44）方面均未观察到显著差异，提示在本研究条件下，联合治疗尚未显示出额外的短期生存获益。

在10例既往存在CNS受累史、但接受BsAb治疗时无活动性CNS疾病的患者中，中位年龄为63岁（22-82岁），男性占70%，50%的患者ECOG体力状态评分≥2。病理类型方面，包括5例（50%）DLBCL、2例（20%）HGBL，以及PCNSL、MCL和Burkitt淋巴瘤各1例。患者既往接受治疗中位数为2线（范围2-4线）。其中7例（70%）曾接受CAR-T细胞治疗，3例（30%）接受过CNS放疗。

疗效分析显示，该队列ORR为60%（6/10），CR为50%（5/10）。在中位14个月随访期间（95% CI，0.5个月至未达到），6个月PFS率和OS率分别为46%和89%。随访过程中共有2例（20%）患者发生CNS复发，且均伴随全身疾病进展。

在全部28例患者中，CRS发生率为43%。其中，1级CRS发生8例（29%），2级CRS发生4例（14%），未观察到更高级别CRS事件。ICANS发生率为25%（7例）。具体来看，1级ICANS发生4例（14%），2级、3级和4级ICANS各发生1例（4%）。对7例发生ICANS的患者进行分析发现，4例为DLBCL，2例为MCL，1例为HGBL。治疗方案方面，6例接受格菲妥单抗治疗，1例接受艾可瑞妥单抗治疗。值得关注的是，7例ICANS患者中有5例接受了联合治疗。其中3例联合全身化疗，1例联合鞘内化疗，1例联合放疗。此外，4例发生ICANS的患者并未同时出现CRS，提示两类不良事件并不一定同时发生。从CNS疾病状态来看，7例ICANS患者中，4例存在活动性CNS淋巴瘤（其中2例为实质病变、2例为软脑膜病变），另外3例有既往CNS受累病史。尤其值得注意的是，4例活动性CNS淋巴瘤并发生ICANS的患者均未达到CR，其中3例仅获得最佳部分缓解。这提示ICANS的发生可能与治疗效果不佳存在一定关联，但仍需更大规模研究进一步验证。