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自体嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法为复发/难治性（R/R）非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者带来了显著的益处，但对于不适合接受自体CAR-T细胞或高剂量化疗后自体造血干细胞移植的患者，可选择的治疗方案仍然有限。自体CAR-T细胞的局限性和安全性问题可能被同种异体产品克服。TAK-007是一种现货型、同种异体、冷冻保存的、脐带血来源的、靶向CD19的CAR自然杀伤（NK）细胞产品，具有双重作用模式，包括CD19 CAR介导和先天NK受体介导（非CAR依赖性）的恶性B细胞杀伤。美国研究者进行了一项开放标签、多中心的II期试验，以评估TAK-007在R/R大B细胞淋巴瘤（LBCL）或惰性NHL（iNHL）成人患者中的安全性和初步疗效（NCT05020015）。医脉通将研究结果整理如下。

研究方法

该研究包括剂量递增阶段和扩展阶段，剂量递增阶段评估2个剂量水平（200×106 [200M]和800×106 [800M] CD19 CAR+活化NK细胞/患者），扩展阶段在剂量递增阶段选定的剂量水平下进行。治疗包括连续3天的淋巴细胞清除化疗即静脉注射300mg/m2环磷酰胺和30mg/m2氟达拉滨，2天后给予单剂量TAK-007。治疗以人白细胞抗原（HLA）不可知的方式进行。主要终点是治疗中出现的不良事件（TEAE）的发生率。该研究按照Lugano 2014标准评估缓解。

研究结果

在数据截止时（2024年7月1日），已有27例患者（18例为LBCL；9例为iNHL）被纳入美国9个中心参与剂量递增（9例）和扩展（18例）阶段试验。其中，26例患者接受了TAK-007治疗，1例LBCL患者在TAK-007给药前因发生不良事件而退出扩展阶段，患者基线特征如表1所示。患者既往接受的全身治疗中位线数为5（范围：2-11），其中8例LBCL患者和1例iNHL患者接受过抗CD19 CAR-T治疗。在筛查时，21例（81%）患者出现≥2级的血细胞减少症。从入组到接受淋巴细胞清除化疗的中位时间为8天。一半的患者在门诊接受了TAK-007治疗。

表1 患者基线特征

所有接受TAK-007治疗的26例患者均出现了至少1例TEAE。在非血液学TEAE中，77%为1-2级。24例（92%）患者发生了≥3级TEAE，最常见的≥3级的TEAE包括中性粒细胞减少症（73%）、白细胞减少症（50%）。未观察到剂量限制性毒性。有20例（77%）患者出现严重的TEAE，但其中14例（54%）与淋巴细胞清除化疗或TAK-007无关。1例患者在TAK-007给药后出现1级输液反应。在TAK-007给药后的10天内，有3例患者出现了CRS（2例为1级；1例为2级）。在TAK-007给药后的60天内未出现ICANS。未观察到显著的促炎细胞因子水平升高。

患者的缓解情况如图1所示。26例患者的总缓解率（ORR）为53.8%。接受800M TAK-007治疗的23例患者中有14例（61%）发生缓解。在9例iNHL患者中，ORR为77.8%，完全缓解（CR）率为55.6%。LBCL患者的中位缓解持续时间为2.6个月，iNHL患者的中位缓解持续时间为4.9个月。在术前活检的一系列CD19抗原密度中均观察到临床缓解。

图1 患者缓解情况

细胞动力学（平均时间进程）呈多相性，代表着初始的细胞缩减和随后的细胞扩增。细胞峰值水平出现在TAK-007给药后7-10天，随后第10-28天是细胞数量逐渐减少的终末消除期。暴露-反应分析显示，较高暴露量（Cmax）与缓解（CR率和ORR）之间存在正相关关系。治疗产生的体液免疫原性（针对供者HLA或TAK-007上CAR分子的细胞外结构域）尚未见报道。

研究结论

TAK-007是一种现货型同种异体的CD19 CAR-NK细胞疗法，在800M剂量时显示出早期疗效，并对接受过大量预处理的患者人群显示出良好的安全性。与自体CD19 CAR-T细胞疗法相比，TAK-007可能是一种更安全、更简单的治疗选择，具有更短的周转时间。使用>1剂量的800M TAK-007可能可进一步提升疗效和缓解的持久性。