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乳腺癌是美国女性最常见的癌症，同时也是第二大致死性的癌症。据估计，2015年美国将有231000名女性被诊断为乳腺癌，超过40000名女性死于乳腺癌。人表皮细胞生长因子受体2（HER2）阳性（HER2蛋白过表达或基因扩增，或者两种情况同时存在）大约占所有乳腺癌病例的25-30%。不论肿瘤分期如何，没有接受HER2靶向治疗的HER2阳性肿瘤总是表现得更具侵袭性，并且患者的无疾病生存期和总生存期均显著缩短。

HER2是一个可用于治疗的靶标，并且参与乳腺癌整个发展过程。临床试验显示，HER2阳性的MBC（转移性乳腺癌）患者可以被多种直接靶向HER2的治疗方法治疗，因此患者的生存率得到了显著的提高。目前，FDA已经批准了四种靶向HER2的药物用于HER2阳性的MBC治疗，这四种获批药物包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼和T-DM1。支持这些药物用于HER2阳性MBC的重要临床试验的最新结果已经完全改变了临床实践的治疗选择(表1)。

Table 1. Major clinical trials of approved HER2-targeted agents for HER2+ MBC

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一般来说，HER2阳性的MBC患者的最佳治疗顺序如下。在一线或二线治疗中，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉烷的治疗方案代替了曲妥珠单抗+紫杉烷的治疗方案。患者应该接受三联疗法直到达到最好的临床缓解状态，之后继续采用帕妥珠单抗+曲妥珠单抗对患者进行维持治疗。如果患者开始治疗时是接受其他化疗方案，比如卡培他滨，那么患者的二线治疗方案应该是帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉烷，这种治疗方法在CLEOPATRA试验中证实能使患者获得显著生存获益，尽管在一般来说，我们建议帕妥珠单抗用于一线治疗。接受二线和接下来的治疗的患者，或者治疗后6个月内复发的患者，以及仍在接受曲妥珠单抗辅助治疗的患者，T-DM1是这些患者的优先选择药物。在三线和超过三线的治疗中，拉帕替尼+卡培他滨、曲妥珠单抗+一种细胞毒性药物、曲妥珠单抗+拉帕替尼、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗均为合理的治疗选择。图1展示了这些治疗方案的流程图。现在有很多试验在研究这些获批的药物在患者的辅助治疗和新辅助治疗中的作用。

Figure 1. Sequencing therapeutic options for HER2+ MBC

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在临床实践中，治疗方案可能会根据患者的具体情况而做调整，虽然目前很少有相关数据支持这种做法。比如，对于HER2阳性的MBC和有中枢神经系统（CNS）转移的乳腺癌患者的一线治疗，T-MD1可能是更好的系统性治疗选择。

对于发生CNS转移的患者的后线治疗，拉帕替尼+卡培他滨是一个合理的全身治疗方案。然而目前治疗推荐应该基于研究结果数据，首先应该考虑能给患者带来生存获益的治疗。随着帕妥珠单抗获批用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，帕妥珠单抗用于复发患者的问题不断被提出。帕妥珠单抗用于复发患者的决定应该重点关注该药在疾病早期阶段中暴露的时长和无疾病期的时长。考虑到帕妥珠单抗目前仅获批用于新辅助治疗，一例患者在上一次接受帕妥珠单抗治疗至少6个月后发生远端转移，可以考虑接受双抗体的联合治疗，这样才是合理的。一个更加复杂的问题是，如何管理那些在接受紫杉烷治疗过程中或刚刚结束紫杉烷治疗早期疾病后即复发的患者。长春瑞滨+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的联合治疗的数据有限；其他联合治疗方案正在试验中。

文献全文：Jiang H,Rugo HS, Ther Adv Med Oncol 2015 Nov;7(6):321-39 PMID:26557900

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