GLOBOCAN 2022年统计的数据显示，胃癌/胃食管交界处癌（GC/GEJC）的发病率位居所有癌症的第五位，同时也是全球癌症相关死亡的第五大常见原因，对全球公共卫生安全构成了严峻威胁³。尽管系统性治疗在一定程度上延长了部分患者的生存期，但总体预后仍不理想，5年生存率不足10%¹。如何突破治疗瓶颈、改善胃癌晚期患者生命质量，是当下亟待解决的难题¹。

对于晚期、复发或转移性GC/GEJC，系统治疗是改善患者总生存期与生活质量的核心手段⁴。目前，一线化疗以氟尿嘧啶类药物为基础，联合铂类和（或）紫杉类药物组成两药或三药化疗方案⁵。一线治疗进展后，体力状态良好的患者，可依据《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南（2025）》（以下简称“《指南》”）接受分层化的二线治疗⁶，如针对HER2高表达（IHC 3+或2+且FISH+）的人群，若既往接受过曲妥珠单抗治疗，Ⅰ级推荐紫杉醇联合雷莫西尤单抗（IA类）或伊立替康单药化疗（IA类）；若既往未接受曲妥珠单抗且铂类治疗失败，则Ⅱ级推荐曲妥珠单抗联合紫杉醇（2A类）⁶。关于三线及三线以上的治疗，《指南》建议HER2高表达者可选择德曲妥珠单抗（Ⅰ级推荐，IB类）、维迪西妥单抗（Ⅰ级推荐，2A类）⁶。然而，对于标准治疗无效且二线或后续治疗出现疾病进展的GC/GEJC患者，有效治疗选择有限，患者生存期极短⁷。更令人担忧的是，目前尚无针对一线免疫治疗后病情进展患者的标准治疗方案⁷。因此，挖掘新的可靶向的生物标志物、开发新型靶向药物、完善生物标志物检测体系，已成为改善胃癌患者生存结局的迫切需求。

近年来，胃癌靶向治疗的临床应用已取得显著进展⁸。程序性死亡配体-1（PD-L1）、HER2、错配修复蛋白（MMR）等生物标志物已广泛应用于临床实践，针对血管内皮细胞生长因子受体等生物标志物的研究也正在深入推进。此外，CLDN18.2作为胃癌中新发现的生物标志物，已引起研究者的广泛关注，并在胃癌精准靶向治疗的研究中展现出潜力⁹。

CLDN18.2是一种紧密连接分子，在正常胃黏膜细胞表达的跨膜蛋白，发挥着连接上皮和内皮细胞的作用²。研究发现，在胃黏膜细胞恶性转化过程中CLDN18.2蛋白会被逐渐暴露在细胞表面，在多种胃肠道肿瘤中过表达，尤其在GC/GEJC中，约40%的患者呈现中至高表达。因此，CLDN18.2已成为胃癌治疗独特的靶点^2,10。

近年来，多项CLDN18.2靶向治疗的临床试验已取得令人鼓舞的结果。其中，佐妥昔单抗是我国首个获批的靶向CLDN18.2的抗体，SPOTLIGHT研究显示，在CLDN18.2阳性、HER2阴性的晚期不可切除或转移性GC/GEJC患者中，与安慰剂组相比，佐利妥昔单抗治疗组的中位无进展生存期（PFS）更长（10.61个月 vs 8.67个月），显著降低了疾病进展或死亡风险[风险比（HR）=0.75，95%置信区间（CI）：0.60-0.94；P=0.0066]¹¹。与此同时，CT041-ST-01是全球首个在实体瘤中开展的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法随机对照试验¹⁰。研究显示，与医生选择的治疗方案相比，接受CLDN18.2特异性CAR-T细胞疗法的GC/GEJC患者中位PFS明显更长（3.25个月 vs 1.77个月，HR=0.37，95%CI：0.24-0.56，P＜0.0001），安全性可管理¹⁰。该研究进一步验证了CLDN18.2作为GC/GEJC靶向治疗的临床价值，同时，为CAR-T疗法在实体瘤中的临床转化与应用奠定了关键基础¹⁰。

近年来，CLDN18.2靶向治疗在肿瘤领域取得了显著进展¹²，然而，目前CLDN18.2免疫组织化学（IHC）检测仍面临诸多挑战，如CLDN18.2不同抗体克隆号之间存在特异度和灵敏度差异，检测流程也未标准化，缺乏明确的判读标准等。这些问题的存在，限制了CLDN18.2 IHC检测在胃癌临床实践中的应用，导致检测结果的重复性和一致性难以保证¹²。

由于CLDN18.1与CLDN18.2的高度同源性，且差异氨基酸多为中性，CLDN18.2的特异性检测抗体研发进程较慢¹³。此外，CLDN18.2特异性表达于胃黏膜细胞的紧密连接处，无法被静脉注射的抗体识别结合，目前CLDN18.2可用的蛋白表达检测手段主要是IHC^13-14。然而，IHC仅能用于检测手术切除或活检的组织，无法提供CLDN18.2在整个肿瘤组织或转移灶中的异质性表达情况。需要新型技术来确定CLDN18.2的表达水平，并进一步诊断CLDN18.2表达的肿瘤¹⁴。

在CLDN18.2蛋白阳性的定义方面，尽管《美国国立综合癌症网络（NCCN）胃癌指南（2026.V1）》将CLDN18.2蛋白阳性定义为≥75%的肿瘤细胞膜染色强度为中度至强度（2+/3+）¹⁵，但目前关于CLDN18.2蛋白阳性定义尚无统一标准，不同研究设定阈值不同，使得同一种恶性肿瘤中CLDN18.2蛋白的阳性率存在较大差异¹⁶，例如，在FAST试验中，≥40%的肿瘤细胞膜染色强度为中度至强度（2+/3+）被视为阳性临界值；GLOW及SPOTLIGHT试验中阳性临界值被定义为75％¹⁶。另外，在多项针对CLDN18.2蛋白的诊断性研究中，使用了Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床试验中的阳性临界值进行判断。此外，尚有研究对染色强度和肿瘤细胞百分比的阳性临界值进行了新定义，也有研究使用免疫反应评分（IRS）作为阳性诊断依据¹⁶。

为规范化CLDN18.2蛋白表达的检测，进而实现基于CLDN18.2蛋白的恶性实体肿瘤精准诊疗，应当制定标准化的CLDN18.2蛋白检测方法及判读标准。具体而言，应当制定规范化的送检、检测前样本处理、抗体种类及浓度选择等流程，并使用统一的检测平台，从而实现检测方法的标准化¹⁶。

胃癌作为全球高发的恶性肿瘤，在我国呈现高发病率与高死亡率特征，晚期患者5年生存率不足10%，后线治疗选择匮乏且缺乏统一标准，临床需求亟待满足。CLDN18.2作为胃癌领域新兴的特异性生物标志物，在GC/GEJC中呈中至高表达，相关靶向治疗的临床试验已证实可改善患者生存结局，为胃癌精准治疗范式革新提供了关键支撑。然而，CLDN18.2 免疫组织化学检测仍面临标准化缺失的核心困境，表现为抗体特异性与灵敏度差异、检测流程不统一、阳性判读阈值（如肿瘤细胞百分比、染色强度、免疫反应评分）各异等问题，严重影响检测结果的一致性与临床转化应用。因此，制定涵盖样本处理、抗体选择、检测平台及判读标准的规范化体系，是推动 CLDN18.2靶向治疗精准落地、改善胃癌患者预后的关键路径。

审批号：CN-178802

有效期：2027-02-09

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