2014年9月19日下午，在厦门国际会议中心2楼海峡厅，CSCO全体大会隆重召开。由广东省人民医院的吴一龙教授和南京八一医院的秦叔逵教授主持的专场中，秦叔逵教授报告了《阿帕替尼治疗晚期胃癌的随机、双盲、平行对照、全国多中心III期临床研究》的详细数据。随后，军事医学科学院307医院的徐建明教授对研究进行了详细点评。报告和点评详情请看下文：

阿帕替尼治疗晚期胃癌的研究进展

阿帕替尼治疗晚期胃癌III期临床研究一共有38家中心参与，由秦叔逵教授和李进教授共同担任PI开展完成。

我国胃癌概况

从胃癌的流行病学来看，全球胃癌每年新增952000例，亚洲占了73.5%，中国占了47%，在我国恶性肿瘤中，胃癌的发病率位居第二，死亡率位居第三，尤其是国内晚期胃癌患者比例高达60~80%。目前胃癌分子靶向治疗有曲妥珠单抗（2011年获得美国FDA批准用于HER-2阳性转移性胃癌一线治疗，晚期胃癌中HER-2阳性率16%，临床实践中可应用者比例较低），Ramucirmab（抗VEGFR大分子单抗，2014年美国FDA新批准用于晚期胃癌的二线治疗），和阿帕替尼（全球第一个治疗晚期胃癌的小分子抗血管生成靶向药，即将在中国CFDA获批上市）。

阿帕替尼的“前世今生”

秦教授对阿帕替尼（通用名称：甲磺酸阿帕替尼片；商品名称：艾坦）的“前世今生”进行了详细介绍。阿帕替尼具有强效抗血管生成作用，与同类的小分子TKI相比，阿帕替尼对于VEGFR-2具有更高的选择性和更强的抑制作用。阿帕替尼I期临床研究是一项单中心、剂量爬坡、药物耐受性设计试验，其耐受性研究表明：1000mg为DLT剂量，确定850mg为MTD，研究结果显示阿帕替尼对12例晚期胃癌患者的RR为18.1%，DCR为63.6%。

阿帕替尼II期临床研究是一项随机、双盲、平行对照、多中心研究，结果显示与安慰剂组相比，阿帕替尼850mg qd组和425mg bid组的mPFS和mOS均有显著延长，通过将阿帕替尼850mg qd与425mg bid进行有效性（PFS[3.9m vs.3.4m]、OS[5.2m vs.4.6m]），安全性（AE发生率：89.4%vs.95.6%），耐受性（剂量调整率：12.8%vs.32.6%）以及方便性（po. qd vs.bid）的比较，最后推荐阿帕替尼III期临床研究给药方案为850mg po.qd。

阿帕替尼III期临床研究是一项随机、双盲、平行对照、多中心研究，共纳入273例晚期胃癌二线治疗失败的患者，按照2:1的比例随机分配接受阿帕替尼850mg qd（N=181）和安慰剂（N=92），28天为一个周期。主要终点为总生存期，次要终点包括无进展生存期、疾病控制率、客观缓解率、生活质量评分和安全性。

截止到2013年5月23日，不考虑交叉给药因素，以FAS分析，试验组中位OS较对照组延长1.8个月（6.5个月vs 4.7个月，P=0.0149）。以PPS分析，试验组较对照组延长2.6个月（7.6个月vs 5.0个月，P=0.0027），试验组（2.8个月）的mPFS较安慰剂（1.8个月）组延长0.9个月（P<0.0001）。在次要终点方面，ORR在试验组和安慰剂对照组的值分别为2.84%和0.00（P=0.1695），而DCR分别为42.05%和8.79%（P＜0.0001），两组的QoL评分变化未见明显差异。

在安全性方面，试验组耐受性良好。多数不良事件可预期，可耐受、可逆转和可控制。因此，III期临床试验表明，阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者总生存期和无进展生存期，阿帕替尼试验组的不良事件类型和发生率，与已上市的同类小分子VEGFR-TKI抑制剂的常见不良事件基本一致，且可以预期、可以控制和可以逆转；阿帕替尼将为二线治疗失败晚期胃癌患者提供新的治疗选择。

最后，秦教授总结了阿帕替尼治疗晚期胃癌的意义价值，阿帕替尼是全球第一个晚期胃癌标准化疗失败后被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向新药；胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，方便应用，患者依从性好；阿帕替尼为胃癌标准化疗失败后患者提供新的优选药物和治疗方案。并且该项研究已获得国际、国内学术界的广泛关注和一致认可，入选了2014 ASCO大会口头报告和2014 Best of ASCO论文。

阿帕替尼治疗晚期胃癌的6大见解

来自军事医学科学院附属医院的徐建明教授对阿帕替尼三线治疗晚期胃癌的III期临床研究进行点评，从6个问题出发分别予以解答。

第一，阿帕替尼的安全性问题如何？阿帕替尼组不良反应类型及发生率与已上市的同类小分子VEGFR抑制剂常见不良事件一致，且多数不良事件可控。3/4级不良事件发生率试验组（60.23%）比安慰剂组（41.76%）高近20%（P=0.045）；严重不良事件发生率分别为15.34%和16.48%（P=0.8598）。因此，在安全性上阿帕替尼还是不错的。

第二，总生存期延长1.8个月有意义吗？在阿帕替尼之前的一些抗血管生成药物的国际多中心临床研究大多以失败告终，而阿帕替尼治疗晚期胃癌的III期临床研究表明，与安慰剂相比，阿帕替尼组患者生存期绝对获益1.8个月，从这个层面上讲时有意义的。

第三，为什么阿帕替尼能成功？贝伐珠单抗治疗晚期胃和胃食管结合部腺癌的AVAGAST研究，虽没达到主要研究终点，但在分层分析时发现，与对照组相比，美洲，欧洲和亚洲人群的生存期延长分别为4.7个月、2.5个月和1.8个月（HR分别为0.64、0.85和0.97）。这说明三大洲在胃癌治疗上存在差异；另一项Ramucirmab单抗一线联合化疗治疗晚期胃癌的研究失败，但两个二线研究REGARD和RAINBOW的成功说明，抗血管生成药物给药时机还需考虑。因此，阿帕替尼的研究设计找到了合适的人群（三线），合适的给药方式（单药），以及合适的对照（空白）。

第四，阿帕替尼合适的治疗模式是什么？阿帕替尼的III期临床试验表明，阿帕替尼治疗胃癌是单药治疗，作为晚期胃癌患者的三线及以后的治疗，尚没有合适的预测指标。

第五，阿帕替尼能用于维持治疗吗？例如，瑞戈非尼联合BSC可使mCRC患者的OS和PFS获益，那么阿帕替尼可能的维持治疗作用表现在阿帕替尼耐受性良好，化疗联合阿帕替尼值得尝试，下一步需要尝试开展阿帕替尼维持治疗的临床研究（例如化疗+阿帕替尼4个周期，序贯单药阿帕替尼或者化疗4个周期序贯单药阿帕替尼）。

第六，阿帕替尼的疗效是否有合适的预测指标？目前抗血管生成药物没有合适的疗效预测指标，这一点和肺癌是有差别的。

徐教授总结讲到，阿帕替尼三线治疗晚期胃癌总生存期延长明显，目前尚没有生物标志物选择合适人群，在临床上需要探索影像学、生物标志物筛选合适人群，并且要继续探索一线/二线联合化疗和维持治疗的相关研究。

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