CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗已成为HR阳性（HR+）/HER2阴性（HER2-）晚期
一、CDK4/6i耐药机制
CDK4/6i联合内分泌治疗的耐药机制呈现高度异质性，主要集中于细胞周期调控异常与癌基因信号通路过度激活两大维度。细胞周期相关异常是耐药的核心驱动因素之一，包括RB1基因缺失、AURKA激活突变、FAT1基因缺失（间接上调CDK6表达）及CCNE1/CCNE2基因扩增（异常激活CDK2活性），上述改变会破坏CDK4/6i对细胞周期的阻滞作用，促使肿瘤细胞持续增殖。癌基因信号通路异常也同样会导致肿瘤耐药，其中包括PI3K/AKT通路异常激活（PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变），RAS/MAPK通路的KRAS突变、NF1缺失，ERBB2、FGFR1/2等受体酪氨酸激酶异常扩增。
临床实践中，分子检测时机与方法的选择对耐药机制解析至关重要，优先推荐在CDK4/6i治疗前后或疾病进展即刻开展循环肿瘤细胞DNA（ctDNA）检测，避免多线治疗后基因组变异干扰检测结果；二代测序（NGS）是临床决策的重要工具，而全外显子测序、RNA转录组及甲基化测序可进一步揭示罕见耐药机制，为精准治疗提供更全面依据。
二、基于生物标志物改变的精准治疗策略
基于分子标志物的精准分层治疗，已成为CDK4/6i耐药后HR+/HER2-转移性乳腺癌的核心治疗策略。临床需根据不同的耐药突变给予精准治疗策略。
1. ESR1突变
ESR1突变会导致ER不依赖
2. PI3K/AKT通路改变
PI3K/AKT通路异常激活与乳腺癌内分泌治疗耐药、预后不良相关。约50%的HR+转移性乳腺癌存在PI3K/AKT通路异常激活。INAVO120试验提示，与哌柏西利联合内分泌治疗相比，PI3Kα抑制剂伊那利塞联合哌柏西利和内分泌治疗一线治疗PIK3CA突变患者，可取得显著的PFS和OS改善，基于INAVO120研究，目前伊那利塞已获批相应适应证。CAPItello-291试验证实，AKT抑制剂卡匹色替联合氟维司群相比单用氟维司群可显著延长伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变人群的PFS（HR=0.50）。目前卡匹色替已在国内获批相关适应证。
3. ESR1、PIK3CA共突变
在接受内分泌治疗和CDK4/6i治疗后，约15%-20%的患者可能同时携带ESR1和PIK3CA突变。对于此类患者，目前临床中的精准治疗策略尚不明确。不过目前部分口服SERD相关研究对ESR1、PIK3CA共突变的探索性亚组分析提示，口服SERD单药或口服SERD联合CDK4/6i可为患者带来疗效获益，或可成为此类患者的治疗选择。同时口服SERD联合PI3K/AKT通路抑制剂的相关研究正在进行中，有望为此类患者提供更精准的治疗策略。
三、新型药物与联合策略
近年来，新型内分泌治疗药物、新一代CDK抑制剂及多靶点联合策略的研发，进一步丰富了CDK4/6i耐药后治疗选择。蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）如Vepdegestrant（ARV-471）可通过E3泛素连接酶彻底降解ER，I/II期研究中联合哌柏西利在ESR1突变人群中的临床获益率（CBR）达72.4%。完全雌激素受体拮抗剂（CERAN）如Palazestrant（OP-1250）、选择性ER共价拮抗剂（SERCA）如H3B-6545、新一代CDK抑制剂如BLU-222（CDK2抑制剂）等也在不同阶段展现出治疗潜力。这些新药不仅可用于单药后线治疗，还与免疫治疗、PI3K/AKT通路抑制剂等形成多种联合方案，为临床提供丰富的“武器库”。
四、ADC药物与化疗
尽管CDK4/6i和内分泌治疗在一线治疗中效果良好，但疾病进展后的最佳治疗顺序仍不确定，且在既往接受过CDK4/6i联合内分泌治疗后，基于内分泌治疗方案的疗效会有所下降。不过传统化疗疗效有限，PFS持续时间较短。ADC凭借单克隆抗体的靶向特异性与细胞毒性药物的强效杀伤作用，成为CDK4/6i耐药后HR+/HER2-晚期乳腺癌的重要治疗选择。
T-DXd（德曲妥珠单抗）：DESTINY-Breast04是首个探索T-DXd对比化疗治疗HER2低表达晚期乳腺癌的III期研究，纳入既往接受过晚期化疗的患者（HR+患者需接受过内分泌治疗与化疗）。其研究结果显示，T-DXd较化疗可显著改善患者的中位PFS（10.1个月 vs 5.4个月，HR=0.51）和中位OS（23.9个月 vs 17.5个月，HR=0.64）。DESTINY-Breast06则进一步探索了T-DXd对比化疗在未接受过化疗的HR+/HER2低表达或超低表达患者中的疗效。研究结果显示，T-DXd可改善HR+/HER2低表达（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.62）和HR+/HER2超低表达（13.2个月 vs 8.3个月，HR=0.78）患者的PFS。特别值得注意的是，无论既往CDK4/6i经治情况如何，T-DXd均可为患者带来一致的疗效获益。
SG（戈沙妥珠单抗）：III期TROPICS-02试验证实，SG在内分泌治疗且2-4线化疗经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌中，相比化疗显著改善PFS（5.5个月 vs 4.0个月，HR=0.66）和OS（14.4个月 vs 11.2个月，HR=0.79）。
Dato-DXd（德达博妥单抗）：III期TROPION-Breast01试验显示，在既往接受过内分泌治疗及1-2线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，Dato-DXd对比化疗可显著改善中位PFS（6.9个月 vs 4.9个月，HR=0.63）。值得关注的是，Dato-DXd组的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率不足化疗的一半，且因TRAE导致的治疗中断、剂量减少的比例更低。
然而，序贯使用不同ADC时需警惕交叉耐药。回顾性研究显示，第二个ADC的中位PFS显著短于第一个（2.53个月 vs 7.55个月），尤其当靶向相同抗原时交叉耐药率高达69.2%。因此，临床应合理规划ADC使用顺序，并期待更多前瞻性试验提供更明确的证据。
小结
综上，CDK4/6i耐药后HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗已迈入精准个体化时代，耐药机制的解析、分子检测技术的进步与新型药物的研发，共同推动临床治疗格局持续优化。当前临床治疗需以ctDNA分子检测为基础，依据ESR1、PIK3CA/AKT1/PTEN等基因改变情况制定个体化方案，新型内分泌药物、PI3K/AKT通路抑制剂与ADC药物形成互补，显著延长患者生存期、改善生活质量。未来，多靶点联合治疗、ADC序贯策略优化、克服交叉耐药的新型药物研发将成为该领域研究重点，同时提升低资源地区分子检测与药物可及性，推动精准治疗惠及更多患者，仍是临床实践与研究的重要方向。
参考文献：Teysir J, Lloyd MR, Alkassis S, et al. After a CDK4/6 Inhibitor: State of the Art in Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2025;45(3):e473372. doi:10.1200/EDBK-25-473372
审批编号：CN-184453
有效期至：2027-05-27
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于推广目的。若涉及具体药物使用，请参考相关药物说明书，阿斯利康不建议您将产品超说明书使用。
编辑：River
审校：River
排版：Ocean
执行：Ocean
本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
我要投稿
