根据正在召开的2013年圣安东尼奥
“我们之前的研究显示，高浓度的肿瘤浸润性淋巴细胞（肿瘤的免疫细胞）是对早期HER2+乳腺癌术后使用曲妥珠单抗和化疗联合给药疗效的预测。样本来自于称为FinHER研究的随机辅助III期研究的乳腺癌患者。我们的新数据进一步支持肿瘤浸润性淋巴细胞和使用曲妥珠单抗治取得较好结果之间有正相关的关系，这一次是一组病人刚被诊断为HER2阳性乳腺癌的患者在手术前接受这种治疗。”
“因此，这样看来浸润性淋巴细胞的浓度可能是曲妥珠单抗治疗原发性乳腺癌响应的一个较好的生物标志，研究人员一直在寻找这些东西但是很长时间都收效甚微。”
Sherene Loi教授（医药肿瘤学专家，Peter MacCallum癌症中心转译乳腺癌基因组实验室负责人，墨尔本·澳大利亚）在会上发表了上述观点。
Loi和她的同事们对纳入GeparQuattro试验的156例局部晚期的HER2阳性乳腺癌患者的乳腺肿瘤样本进行评估。这些受试者在手术前接受化疗和曲妥珠单抗治疗作为试验的一部分，表明接受联合治疗的女性更有可能会有病理完全缓解；那也就是说，在手术过程中这些女性更有可能在乳房组织检测不到残留的浸润性癌和淋巴结转移。
Loi和她的同事们发现，浸润性淋巴细胞浓度每增加10%，会有16%的病理完全缓解患者的数量增加。
“这些数据表明，患者的免疫系统会影响结果和曲妥珠单抗应答”，Loi说，“我们不了解的是为什么一些患者在诊断时，她们的乳腺肿瘤有肿瘤浸润性淋巴细胞，而其她人没有。目前，我们正在积极研究这一点，并且试图去了解肿瘤浸润性淋巴细胞和使用曲妥珠单抗治取得较好结果之间的正相关。”
为了解决第二点，研究人员分析了纳入FinHER研究患者的乳腺肿瘤样本，其中HER2阳性原发乳腺癌患者随机分配，分为使用手术后的化疗药物联合曲妥珠单抗或者不联合曲妥珠单抗。Loi和她的同事们发现的证据表明，曲妥珠单抗调节免疫系统，很可能是通过多种免疫相关因子缓解肿瘤介导的免疫抑制，其中一种因子称为PD-1。
他们还发现在HER2阳性乳腺癌的小鼠模型中，将曲妥珠单抗与任一单药联合可以阻断PD-1或者某一单药阻断与PD-1结合的蛋白质，这样比单独使用曲妥珠单抗可以引起更大的肿瘤消退。“这样的话，我们建议加入一种抑制剂，这种抑制剂能阻断抑制患者对曲妥珠单抗治疗抗肿瘤免疫应答的因子，这种做法可能会提高临床疗效，”Loi补充说。
这项研究由欧盟第七框架计划RESPONSIFY项目（编号：278659），乳腺癌研究基金会资助，J.C. Heuson. Loi宣称没有利益冲突。
本项研究主要摘要见下：
背景：之前已经证明，在FinHER研究中，肿瘤浸润性淋巴细胞预测HER2阳性乳腺癌受益于曲妥珠单抗和化疗联合治疗，在早期乳腺癌III期研究中，其中HER2患者被随机分配为除化疗外，每九周一次使用曲妥珠单抗，或者不使用（Loi等人，ASCO2012）。我们试图进一步证明这种正相关并了解肿瘤浸润性细胞的组成。
方法：肿瘤浸润性细胞和对曲妥珠单抗联合化疗（
结果：新辅助治疗曲妥珠单抗联合化疗支持来自FinHER研究的这些结果之后，GeparQuattro试验数据显示，肿瘤浸润性淋巴细胞每10%增加与pCR的高概率有联系（校正OR：1.14 95%CI：1.01-1.29；P=0.037）。使用FinHER样品进行基因表达分析，显示IDO1 和CXCL13与肿瘤浸润性淋巴细胞高度相关(分别为R=0.58和0.51；p<0.001).。尽管没有基因与HER2乳腺癌预后显著性的相关，但是PD-1和IDO1的高表达与曲妥珠单抗有较好的DDFS显著相关（相互作用的P值: PD-1=0.029；IDO1=0.039）表明曲妥珠单抗可以调节免疫微环境。接下来，我们推测增强T细胞应答会与曲妥珠单抗产生协同作用。对比HER2乳腺癌小鼠移植模型的单一疗法，曲妥珠单抗联合多种T细胞负调控抑制剂（抗-CTLA4, 抗-PD-1, 抗-PD-L1）会引起较大的肿瘤消退。尤其是，抗-PD1（P = 0.02）和抗PD-L1（P = 0.008）是最有效的。在一个BALB/c-MMTV-神经转基因小鼠模型（即HER2抗原免疫耐受），曲妥珠单抗联合抗-PD1抗体可以显著延缓乳腺肿瘤的形成（P<0.001）。
结论：我们证实肿瘤浸润性淋巴细胞与曲妥珠单抗联合化疗的较高应答具有相关性。此外，肿瘤介导的免疫抑制对携带PD-1和IDO1的淋巴细胞浸润作用显而易见，显著的预测了曲妥珠单抗的好处。在临床前模型中加入T细胞检查点抑制剂显著增强了曲妥珠单抗的应答。这些联合治疗值得进行临床试验评估。
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