复旦大学附属华东医院葛睿教授携手医脉通共同打造“乳此会客厅”特别栏目，搭建学术交流平台，聚焦
第二期“乳此会客厅”于第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会期间举行，同时恰逢2024欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会落幕，多项研究数据更新，引起全世界广泛关注。值此契机，特别邀请复旦大学附属肿瘤医院张剑教授、中国医科大学附属第一医院石晶教授和天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授共聚一堂，谈讨2024年ESMO乳腺癌领域热点临床研究进展，分享各自观点。
ADC治疗伴脑转移HER2+乳腺癌的新证据：DESTINY-Breast12研究
葛睿教授：“乳此会客厅”是与医脉通共同创办的一档学术栏目，旨在邀请领域内专家学者们，共同探讨前沿学术问题，剖析临床现状，并展望未来的研究方向。本期节目将聚焦于四项ESMO期间备受关注的临床研究。
首先，在人表皮生长因子受体2（HER2）过表达亚型方面，一个关键的问题是，新的药物和治疗策略能否带来更多突破，尤其是针对HER2阳性患者的治疗？我们知道，HER2+乳腺癌的脑转移发生率较高，而过去针对脑转移的研究相对匮乏。尽管抗HER2的抗体药物偶联物（ADC）取得了显著进展，但仍缺乏强有力的循证证据，尤其是针对伴活动性脑转移的治疗。
以往的研究基于DESTINY-Breast01/02/03（以下简称DB研究）研究的联合分析，试图评估脑转移患者的疗效，但这些数据并不完全令人满意。在本次ESMO上，我们看到了DB-12研究的最新进展。这项研究为我们提供了更多关于脑转移治疗的数据，尤其是针对血脑屏障对药物分子量的要求、全身治疗与颅内治疗疗效的差异等问题。
因此，我特别期待张剑教授能够进一步剖析DB-12研究的细节，探讨这项研究对HER2阳性脑转移治疗的临床启示，以及它可能为未来的治疗实践带来的指导意义。
张剑教授：对于HER2阳性乳腺癌，脑转移的发生是一个高概率事件，尤其是在长期抗HER2治疗过程中，颅外病灶相对容易控制，而颅内进展的风险却显著增加。
首先，针对脑转移的控制，目前我们有小分子药物可用，而大分子药物在过去的研究中显示出较为有限的疗效。然而随着新型抗HER2药物，如ADC的出现，这一局面得到了突破。尽管这些药物进入颅内的比例并不高，但由于其高效的作用机制仍能在脑转移患者中产生显著疗效，这也促成了DB-12临床研究的开展。
该临床研究主要聚焦于两类患者群体，第一类是已经发生脑转移的患者，这是研究的重点人群，旨在验证是否能够通过治疗改善这些患者的预后，并特别关注DB-01/02/03联合分析中所报道的数据；第二类是未发生脑转移的患者，研究的目的是验证此前DB03等相关研究中的数据是否取得同样结果。DB-12是一项国际、多中心、IIIB/IV期临床研究，针对这两类患者群体设定了不同的研究终点，对于未发生脑转移的患者，主要研究终点是客观缓解率（ORR）；而对于伴脑转移患者，单纯考察ORR可能不足以全面评估疗效，因此无进展生存期（PFS）为主要研究终点。
在伴脑转移患者中，研究进一步区分稳定性脑转移和活动性脑转移，其中活动性脑转移的患者预后通常更差。在ESMO大会上公布的研究结果显示，DB-12研究中脑转移患者的PFS达到了17.3个月，这一数据令人印象深刻。更为重要的是，12个月的PFS率超过了60%。此外研究还发现颅外和颅内的PFS时间相当，这表明尽管药物进入颅内的浓度有限，但其疗效已达到了预期。这一点超出了我们最初的设想，尤其是当我们看到中枢神经系统和颅外的12个月PFS率分别为61.6%和58.9%时，差异并不显著。对于未发生脑转移的患者，研究结果同样令人鼓舞，ORR达到了62.7%。两个队列的12个月总生存（OS）率均超过了90%，这进一步验证了既往随机对照研究（RCT）的结果，增强了我们对ADC治疗的信心，也让我们对新型抗HER2 ADC的未来充满了更多期待。
总体来说，这项研究不仅为脑转移患者带来了新的治疗希望，也为非脑转移患者的治疗提供了有力的证据支持。我们期待未来更多的研究结果公布，能够进一步拓展这一领域的治疗前景。
葛睿教授：感谢张剑教授的分享。DB-12研究确实为我们在临床应用ADC类药物时增添了更多信心。对于脑转移患者群体，未来或许会有更多的，尤其是来自真实世界研究（RWS）的数据，能够与RCT结果相互印证。通过综合分析，我们将更清晰地了解ADC对这类患者的疗效究竟能达到怎样的水平。
三阴性乳腺癌新辅助治疗模式突破：KEYNOTE-522
葛睿教授：在讨论完HER2阳性亚型后，我想我们在临床中同样非常关注三阴性乳腺癌（TNBC），这一亚型的预后可能更为严峻，且在治疗上相对缺乏突破。对于TNBC患者，尤其是在早期阶段，近年来免疫治疗的引入逐渐得到了越来越多的关注和研究支持，其中大家最为熟悉的研究之一便是KEYNOTE-522研究，这项研究为早期乳腺癌的免疫治疗打开了一扇新的大门。从试验设计上就可看出，该研究非常前卫，在四药联合化疗的基础上加入了免疫治疗，旨在进一步提高病理完全缓解率（pCR），并改善患者的预后。
作为一名外科医生，我对这种治疗模式非常感兴趣，同时也有一些疑虑。首先，虽然pCR率的提高是一个积极信号，但这是否真正可以转化为更好的长期预后，尤其是早期患者的OS是否得到了显著改善；其次，免疫治疗的加入是否会带来更多的不良事件（AE）管理方面的挑战？对于早期患者，依从性问题是否会因此增加？
在本次ESMO大会上，KEYNOTE-522研究再次更新了其OS数据，这无疑为我们提供了更多的参考依据。在此，我想请教石晶教授，您对这一研究的最新结果有何看法？从整体上看，您如何评估免疫治疗在早期TNBC中的应用？
石晶教授：KEYNOTE-522研究的确颠覆了临床医生对TNBC早期免疫治疗的传统认知。首先，研究结果显示，加入免疫治疗后，患者pCR率显著提升。然而这也引发了一个新的问题，pCR率的提高是否能够转化为无病生存期（DFS）的获益？进一步来说，临床医生更为关注的是，在对照组中，单纯化疗也能达到约50%的pCR率，那么是否意味着对于那些通过化疗就能达到pCR的患者来说，免疫治疗是多余的，甚至可能构成过度治疗？
随着研究的深入探索发现，“此pCR非彼pCR”，换句话说，即便是达到pCR的患者，接受免疫治疗的群体在长期预后上仍然优于单纯化疗组。因此对于这部分患者，免疫治疗并非过度治疗，而是必要的干预。
今年的报告还公布了一个关键的次要终点——OS的结果。众所周知，在术后辅助治疗阶段，许多药物要获得DFS的显著改善已经非常困难，而在这一阶段取得OS的获益更是难能可贵。在KEYNOTE-522研究中，5年的OS数据令人振奋，治疗组对比对照组近5%的绝对获益（86.6% vs 81.7%）。这在术后辅助治疗中是一个非常显著的进展，充分体现了该研究的临床价值。
总体而言，KEYNOTE-522研究中的免疫联合治疗方案不仅提升了患者的pCR率，还在DFS和OS上带来了显著的获益，进一步巩固了免疫治疗在TNBC早期治疗中的重要地位。
葛睿教授：从KEYNOTE-522研究出发，免疫治疗目前在临床应用中取得了越来越多的进展，尤其是在早期TNBC的治疗领域。随着新辅助治疗的疾病覆盖面不断扩大，我们积累了更多的数据，将能够更好地管理患者，并有效处理免疫治疗相关的AE。在免疫治疗的支持下，这部分患者有望获得更好的预后。我们相信这样的OS改善可以在临床实践中得到良好的复制和验证。
聚焦HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗：NATALEE研究
葛睿教授：我们再来关注下体量最大的激素受体（HR）+/HER2-乳腺癌领域的研究进展。对于这类患者，我们需要更多地考虑在早期阶段是否有更好的强化治疗方案，无论是治疗时长的延长，还是药物的进一步优化，目的都是为了更有效地预防复发。
在早期强化辅助治疗方面，当前的热门话题无疑是CDK4/6抑制剂。从最初的PHENIX、PANDORA等研究，到MonarchE，再到NATALEE，我们见证了临床研究结果的不断更新，这些研究也推动了适应证的获批，并使得药物的可及性大大提高。
在本次ESMO大会上，我相信大家都在期待NATALEE研究的最新疗效数据，为早期辅助强化治疗提供更多的依据。在此，我想请郝春芳教授，分享NATALEE研究的最新结果，以及该研究所纳入的患者群体，并且以内科医生的视角谈谈根据NATALEE的入组标准，涉及的患者在早期乳腺癌（EBC）中可能占到接近40%的比例，面对如此大规模的患者群体，我们如何更好地贯彻这一辅助强化治疗的理念？如何为患者制定最佳的治疗方案？期待您对此的见解。
郝春芳教授：在2024年ESMO会议上，如果要对乳腺癌相关研究进行评选的话，我可能会将第一票投给NATALEE研究，因为我认为它在今年会议上公布的几个关键结果确实有望改变临床实践。也正是基于此次会议的研究成果，美国食品药品监督管理局（FDA）在9月17日批准
首先，CDK4/6抑制剂已经显著改善了HR+晚期乳腺癌患者的OS率，那么能否将这种疗效延伸至早期乳腺癌患者，帮助更多患者实现治愈？正如石晶教授所提到的，近年来无论是HER2阳性还是TNBC，都有重磅研究推动了生存率的提升。然而HR+乳腺癌的OS改善一直面临瓶颈。随着CDK4/6抑制剂的出现，尤其是
尽管早期乳腺癌的早诊率不断提高，NATALEE研究的入组人群中仍有几个关键点需要关注，特别是II期和N0患者。对于这些患者是否需要强化治疗，或者是否可以采用降阶梯治疗方式，仍然是临床实践中需要回答的重要问题。在NATALEE研究的早期结果中，瑞波西利通过降低剂量并延长治疗时间至三年达到了主要研究终点。无论淋巴结是否阳性、II期或III期患者，均获得了与总人群（ITT）一致的显著获益。
此外还有一些疑问，对于N0或II期患者，是否能够在长期随访中持续保持这种获益，并最终实现生存改善？随着随访时间的延长（中位随访时间为44.2个月），所有患者均已停止瑞波西利治疗。我们在ITT人群中观察到4年的无侵袭性疾病生存（iDFS）率绝对获益达到了4.9%，较早期结果有所提升。特别是在II期患者中，4年的iDFS绝对获益为4.3%，而N0患者的4年iDFS绝对差值更是达到了5.1%。正如石晶教授所言，在HR+领域，达到如此差值的研究非常罕见。尽管阿贝西利在高危人群中的研究也取得了成功，但NATALEE研究进一步表明CDK4/6抑制剂适用于更广泛的人群。
NATALEE研究还报告了年轻乳腺癌患者的亚组数据，对于小于40岁的患者，随着随访时间的延长，两组三年的iDFS率绝对差值达到了5.1%。基于这些数据，NATALEE研究为我们带来了明确的生存获益，且在全人群和ITT人群中保持一致。瑞波西利的适应证获批也标志着这一治疗方案将惠及更多早期乳腺癌患者。
然而我们也要强调，尽管N0患者在研究中表现出良好的结果，但并非所有N0患者都需要瑞波西利的强化治疗。临床实践中需根据患者的具体疾病特征进行筛选，例如初始肿块较大、组织学分级较高、Ki-67指数较高或多基因检测显示高风险的患者，可能更适合接受强化治疗。因此，在实际临床应用中，我们应回归到患者的疾病特征和最终获批的适应证，确保治疗的精准性和有效性。
葛睿教授：感谢郝春芳教授的精彩分享。NATALEE研究的确为这一部分患者的治疗策略提供了进一步的拓展。我相信在FDA批准后，国内相关政策的审批也会加速推进。对于HR+/HER2-乳腺癌患者的内分泌治疗，依从性显得尤为重要，随访管理同样不可忽视。根据此前的调研，能够坚持完成5年治疗的患者比例不足70%。当我们在治疗方案中加入CDK4/6抑制剂时，依从性可能会进一步受到挑战。正如俗话所说，“有一种冷叫妈妈觉得你冷”，我们需要在医生制定出更优化的治疗方案后，通过更好的AE管理，帮助患者最大化地从辅助治疗中获益。我相信这也是在场所有专家的共同愿望。
HER3-ADC，CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌新的希望——ICARUS-BREAST01
葛睿教授：最后我们再来讨论一下晚期HR+/HER2-乳腺癌的治疗策略。实际上，目前在一线治疗中CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为标准方案，无论是国内还是国际的指南和共识，都将其作为一线治疗的推荐重点。在完成一线治疗后，尤其是在过去的临床实践中，化疗常常被作为后续治疗的选择。然而在化疗之后，我们该如何继续治疗？目前，针对部分HER2低表达患者已有相应的治疗策略和药物可供选择，但对于CDK4/6抑制剂治疗后的患者，是否有新的治疗突破或新的药物靶点，能够为我们提供更精准的临床策略更新，仍然是一个亟待解决的问题。
在本次ESMO大会上，有一项研究值得特别关注，那就是聚焦HER3-DXd的ICARUS-BREAST01研究。我想请张剑教授基于这一研究，谈谈您对晚期乳腺癌患者在新靶点和新药物方面的展望。因为目前我们确实缺乏针对CDK4/6抑制剂治疗进展后患者的直接证据来指导后续更为精准的治疗选择。
张剑教授：NATALEE研究无疑是今年的焦点之一，展望未来，HR+晚期乳腺癌是否有可能成为我们重点关注的领域，并且带来重大突破？我认为是有可能的。特别是对于已经接受CDK4/6抑制剂治疗的患者，我们是否仅限于现有的治疗路径？是否可以开辟新的治疗途径？我想，关键还是在于HR+/HER2-乳腺癌的细胞表面蛋白表达，是否仅限于HER2低表达或Trop-2？显然，答案是否定的。
今年的研究进一步拓展了相关领域，ICARUS-BREAST01研究首次报道了HER3作为靶点的HER3-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效、安全性及生物标志物分析。既往研究对HER3-DXd在三种乳腺癌亚型中都进行了探索，结果显示，HER2+亚型的有效率最高。而在这次临床研究中主要针对HR+亚型进行探索，其结果与DB-04研究中的队列非常接近。虽然DB-04研究主要针对HER2低表达患者，且化疗线数略有不同，但两者具有一定的可比性。
在这项研究中，患者接受了5.6mg/kg HER3-DXd，每三周一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点是ORR。当前数据显示，近100例患者的整体有效率达到了50%至60%，这表明HER2并非唯一的治疗靶点。随着未来生物标志物（biomarker）的进一步优化，治疗空间可能会更加广阔。
在ICARUS-BREAST01研究中，经过15.3个月的中位随访，研究显示患者的中位PFS达到了9.4个月，这一数据与DB-04研究结果相当。在安全性方面，虽然AE的发生率高达98%，但≥3级AE的比例为55.6%，主要为血液学毒性和胃肠道反应，通过对症支持治疗，这些AE是可控的。药物剂量减少和停药的比例分别为20%和12%。我们关注的间质性肺病在这项研究中的发生率较低，99例患者中仅6例发生，其中只有1例为2级（且可恢复）。因此，从我们的角度来看，HER3靶向ADC为CDK4/6抑制剂治疗后的患者提供了更多的治疗可能性。我们也非常期待未来能有更好的研究结果。
乳此会客厅，期待更多精彩
葛睿教授：感谢三位教授的精彩分享。三位教授刚才对ESMO大会中一些备受关注的治疗领域及其重要研究数据进行了深入剖析。在本期“乳此会客厅”的栏目中，我们对研究的解读，更多是为了更好地与临床实践相结合，从而为患者设计出最优的治疗方案。我想接下来我们应该可以将国际上的最新数据和治疗模式与中国患者的特点以及中国学者发起的研究相结合，无论是基于原创药物的早期研究，还是基于RCT的探索。通过总结这些数据和临床经验，我们能够更好地指导临床决策，提升治疗效果。同时这也是我们“乳此会客厅”每一期节目的核心宗旨。
在此，我再次感谢三位教授的参与，也感谢所有线上观看“乳此会客厅”第二期节目的同道们。我是来自复旦大学附属华东医院的葛睿医生，期待大家继续关注我们的下一期节目。谢谢大家！
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