前言

第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会于2024年9月25日至29日在厦门召开。本届大会继续秉承CSCO的根本宗旨，进一步促进国际、国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作，鼓励支持临床研究和创新，提倡多学科规范化综合治疗基础上的精准肿瘤学，积极推动学科大发展。值此之际，医脉通特邀同济大学附属东方医院郭晔教授分享复发转移性头颈部鳞癌领域的最新进展与未来发展趋势。

医脉通：近年来，抗体药物偶联物（ADC）在多种实体瘤中取得了优异的疗效，并正在迅速扩大其适应证。能否请您谈谈，ADC在复发转移性头颈部鳞癌领域的最新发展？

郭晔教授：目前复发转移性头颈部鳞癌已进入免疫治疗行列，和大多数的实体瘤一样，会采用PD-1单抗联合化疗作为一线治疗。但是，一旦患者对于治疗方案产生耐药或者治疗失败后，目前尚无二线标准挽救治疗方案。所以，对于这部分患者，ADC未来会扮演非常重要的角色。

头颈部鳞癌作为一个肿瘤抗原较丰富的瘤种，是ADC药物研发的重要瘤种之一。目前已有多款ADC药物，已在头颈部鳞癌领域进行了单臂的II期研究，如大家较熟知，刚在国内获批上市的Nectin-4 ADC，以及在国外已获批的TF-1 ADC，能够为头颈部鳞癌患者带来约20%-40%的抗肿瘤缓解率。

目前，国内ADC发展较迅速的主要是MRG003，是一种由EGFR靶向单抗与强效的微管抑制有效载荷MMAE分子通过vc链接子偶联而成的ADC。这款药物目前已在国内开展了两项III期随机对照研究，分别是针对鼻咽癌对标研究者选择的化疗治疗，以及针对头颈部鳞癌对标靶向EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗治疗。目前在鼻咽癌队列已完成入组，而且预计已达到了主要研究终点，并且近期已向中国国家药品监督管理局（NMPA）递交了复发转移性鼻咽癌后线治疗的适应症申请。此外，头颈部鳞癌研究入组还在继续中，我想，MRG003有望成为国内头颈部鳞癌首款应用于临床的ADC药物。

医脉通：从目前的研究数据来看，ADC在头颈鳞癌领域的潜力如何？您期望在未来看到哪些新的研究方向或治疗策略？

郭晔教授：ADC药物在头颈部鳞癌领域的应用前景应该是非常广泛的，虽然目前获批的或主要研发的主要是针对非小细胞肺癌和乳腺癌居多。但事实上，头颈部鳞癌除PD-1和铂类化疗外，还存在着巨大的未被满足的需求。除作为后线挽救治疗外，我个人认为，ADC药物在头颈部鳞癌的巨大潜力是作为一线治疗的前移。我们知道，Nectin-4靶向抗体药物偶联物（ADC）维恩妥尤单抗（EV）联合帕博利珠单抗已被美国食品药品监督管理局（FDA）获批用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线治疗。同样的，对于头颈部鳞癌来讲，很多患者对于一线化疗无法耐受，期待更多ADC药物能够和免疫治疗一样向一线治疗迁移，患者耐受性可能更好，并且与免疫检查点抑制剂联合呈现较优的协同作用。

医脉通：ADC药物的开发也面临诸多挑战。例如，目前靶点相对有限、疗效尚未完全满足临床期望、药物毒性等问题仍待解决。作为同济大学附属东方医院I期临床试验中心主任，您和团队承接了很多新型抗肿瘤新药的研发，您认为应如何助力ADC等创新药物的研发？

郭晔教授：ADC药物虽然在很多研究中都显示出较高的抗肿瘤活性，但不可避免因其特殊结构造成体内药物浓度存在较大差异。ADC药物由单克隆抗体、连接子和细胞毒性小分子组成，这种结构使得药物在体内的分布和清除过程中存在较大的变化，从而导致药物浓度差异，因此其I期临床试验难度相对较高。不管是国内外的临床试验，都报道过在I期开发过程中ADC药物导致患者死亡病例。并且如毒性较大，甚至会被FDA和NMPA叫停或暂停临床试验。

在ADC的I期爬坡试验过程中，首先要关注不同ADC的抗原表达、连接子、搭载的细胞毒性小分子带来的特殊毒性。其次在剂量选择方面，尽量选择优化的剂量。剂量优化处理需要在I期试验后期开展，在达到RP2D前进行剂量优化，是现在很多临床试验药监管部门的必备要求。举例来讲，如德曲妥珠单抗在乳腺癌、肺癌中都进行了剂量优化选择，也验证了其低剂量5.4mg/kg的疗效并不弱于之前获批的6.4mg/kg剂量，并且具有更优的安全性。

同济大学附属东方医院I期临床试验中心承接了国内外非常多的ADC、双抗ADC、新型ADC等产品的开发。我们整个团队都是基于专业化的态度，对承接的产品进行非常充分的临床应用前安全性管理的预先设定，同时对入组患者也尽可能做到安全性的个体化管理。希望能够进行更多的ADC单药以及联合治疗的开发，从而为扩充适应证，造福更多的患者而服务。