4月26日，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会在泉城济南拉开帷幕。在本次指南会上，发表了各主要瘤种《CSCO临床指南》2024版更新要点。在27日下午召开的肺癌专场中，公布了CSCO非小细胞肺癌临床指南2024版的更新。

在本次非小细胞肺癌临床指南的更新中，针对IV期RET融合非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗推荐中，普拉替尼跃升为I级推荐。作为国内权威的肿瘤领域临床指南，CSCO系列指南以基于高水平循证证据、充分结合中国临床实际著称。本次普拉替尼推荐等级的提升，也是基于相应的临床研究以及临床实际情况。凭借ARROW研究中体现出的强大获益，以及2023年6月适应症的获批，使得普拉替尼在临床实践中具有更强的可及性和适用性，极大地造福了RET融合突变这一罕见突变的NSCLC患者群体。

推荐基于综合考量
伏美替尼诠释基石定义

在指南推荐升级的背后，有着复杂、全面的考量。当前一种药物的评价体系，大致可以分为三大维度——疗效、安全性与经济性，三者共同影响着一种治疗方案是否能够切实地使患者得到获益。本次普拉替尼的推荐升级，主要归功于2023年普拉替尼RET融合NSCLC一线适应症的获批，极大地提升了其临床可及性。

窥一斑而知全豹，举一例可证三事。伏美替尼在2023版以来的CSCO非小细胞肺癌指南中一直处于I级推荐。这一推荐地位的由来，同样离不开在疗效、安全性以及药物经济性方面的出色表现。

创新驱动
伏美替尼疗效安全性双优

据IASLC的统计数据，NSCLC患者的生存状况随分期增加呈断崖式下降。IV期NSCLC患者2年生存率仅为17%，5年生存率不足6%¹。而在东亚NSCLC患者中，携带EGFR敏感突变的患者比例更高²。近年来，靶向治疗的兴起，让此类患者获得了巨大的生存获益，有效改善了晚期NSCLC患者的生存状况。其中的代表性研究——FURLONG研究，展现出了令人瞩目的生存获益。FURLONG研究是首个让第三代EGFR-TKI单药一线治疗中位PFS超过20个月的III期临床研究³。FURLONG研究显示，对比一代EGFR-TKI，伏美替尼可显著延长患者的PFS（20.8 vs. 11.1个月，p<0.0001），降低患者进展风险达56%（HR=0.44）（图1），展现了强大的生存改善能力。

图1 FURLONG研究中PFS生存曲线

FURLONG研究中，亦显示出伏美替尼在安全性方面的优良表现。与一代EGFR-TKI吉非替尼相比，伏美替尼在更长的药物暴露时间下，≥3级治疗相关不良事件（AE）发生率仍更低（11% vs.18%），展现出优良的安全性³。

表1 FURLONG研究中伏美替尼组与吉非替尼组治疗相关不良反应（TRAEs）对比

在伏美替尼I期剂量递增研究中，受试者接受剂量从20mg逐渐爬升至240mg（3倍常规剂量）。即便在240mg的高剂量下，亦未观察到剂量限制毒性（DLT），也未达到最大耐受剂量（MDT）⁴。在2021年ESMO大会上公布的Ib期FAVOUR研究数据中，入组患者一线接受240mg高剂量伏美替尼治疗后，甚至未观察到3级或3级以上的治疗突发不良反应（TEAE）。仅有1例患者因腹泻导致治疗短暂中断，并且在恢复后继续240mg/d伏美替尼治疗⁵。

出色的安全性表现源于创新的药物设计。伏美替尼的创新设计使其具有高度的特异性，对野生型EGFR抑制作用很低。其药代动力学研究显示，伏美替尼及其活性代谢产物（AST5902）对野生型EGFR的半数抑制浓度（IC50）是EGFR经典突变的110-140倍，使其更不易产生EGFR-TKI常见的相关不良反应。

图2 伏美替尼及其代谢产物对于各EGFR表型的IC50

除此之外，在晚期NSCLC患者中，中枢神经系统（CNS）转移是一个临床中非常棘手的问题，并且有研究显示，携带EGFR突变人群发生CNS转移的倾向更强²。一、二代EGFR-TKI受限于血脑屏障（BBB）通过能力，在CNS转移方面常常效果有限。而伏美替尼通过引入强疏水性三氟乙氧基吡啶这一创新性结构，具有了独特的药理和生理活性，大大提高了BBB的通过能力，使其具有“双活性、双入脑、高选择和代谢佳”的特性⁶。FURLONG研究中，基线35%的患者伴有脑转移，且在患者基线特征更差的情况下，伏美替尼仍取得了优越的疗效获益。其中，在有可测量CNS病变的患者亚组中，伏美替尼相比一代EGFR-TKI可显著延长CNS PFS（20.8 vs. 9.8个月，HR=0.40，p=0.0011），伏美替尼组CNS 客观缓解率（ORR）达91%，CNS疾病控制率（DCR）为100%，使得所有CNS转移患者脑部病灶都得到了有效控制⁶，充分展现了其强大的CNS转移获益。

而就在不久前，一项基于中国真实世界的回顾性研究发表。在73例纳入分析的患者中，体现出了与FURLONG研究相似的生存改善、CNS获益以及安全性（图3）⁷。再次证明了伏美替尼在临床实际中的“双优”。

图3. 中国真实世界研究中全体患者和颅内病灶可评估患者PFS生存曲线

疗效+安全+卓越经济性，筑就伏美替尼EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗基石地位

如果说疗效与安全性是伏美替尼的两大基石，那么第三大支柱便是药物经济性。已经纳入国家医保目录⁸，伏美替尼在药物可及性和经济性方面，也具有明显优势。基于研究中所显示出的强大生存获益和良好的经济性，伏美替尼自2022年获批上市后，就进入了次年的CSCO非小细胞肺癌临床指南中，并作为IV期EGFR敏感突变NSCLC一线治疗的I级推荐。此次更新的2024版指南中，依然维持I级推荐的最高等级。可以说是当前晚期EGFR敏感突变NSCLC一线治疗的基石药物之一。

优秀的药物离不开研发者持续的耕耘与努力。作为伏美替尼的研发企业，上海艾力斯医药科技股份有限公司对于“科技关爱生命”的执着和在肺癌精准治疗领域数十年如一日的耕耘，才有了今日NSCLC常见与罕见靶向“阳光普照”。艾力斯是一家以全球医药市场需求为导向，专注于肿瘤治疗领域，集新药研发、产业化和市场化为一体的创新型制药企业，以开发首创药物和同类最佳药物为首要目标。当前布局产品管线覆盖EGFR、RET、KRAS、p53、PRMT5等肿瘤靶点。衷心期望本土创新医药团队能够研发出更多具有自主知识产权的创新药物，惠及广大肿瘤患者。

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