KRAS突变是人类肿瘤中最常见的致癌突变之一，占RAS突变的85%左右。人类35%～49%的结直肠癌（CRC）和20%～30%的非小细胞肺癌均是KRAS基因突变驱动的。在KRAS G12C突变的研究中发现一个可靶向的半胱氨酸位点，靶向KRAS G12C的新药sotorasib、adagrasib相继开展了临床研究。在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，adagrasib在CRC中的研究结果再次更新。

研究背景:

约3-4%的CRC患者具有KRAS G12C突变，化疗疗效有限，患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)较短。Adagrasib是一种选择性、不可逆的KRAS G12C抑制剂，具有半衰期长（23小时）、剂量依赖性药代动力学和中枢神经系统渗透性等良好特性。在CRC的治疗中，针对KRAS G12C突变的靶向抑制策略可能面临适应性耐药的挑战。这种耐药性有可能是由EGFR介导的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的再次激活引起，而adagrasib联合西妥昔单抗（抗EGFR抗体）能够有效降低这种耐药性。KRYSTAL-1试验的Ⅰ期队列，证实了adagrasib+西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变CRC患者（经历过多种治疗方案）的临床活性（Yaeger等人，NEJM 2022），并因此被FDA授予突破性疗法称号。在此，我们展示了上述更新的Ⅰ期队列和KRYSTAL-1独立Ⅱ期队列的汇总数据。

研究方法：

KRYSTAL-1（NCT03785249）是一项多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在评估adagrasib治疗KRAS G12C突变转移性实体瘤患者的安全性和有效性。在两个独立的Ⅰ期和Ⅱ期队列中，对既往接受过治疗的CRC患者给予adagrasib（600mg，BID）联合西妥昔单抗（400mg/m2后250mg/m2 QW或500mg/m2 Q2W）治疗，并进行评估。主要终点是安全性（Ⅰ期）和客观缓解率（ORR;Ⅱ期）。次要终点是缓解持续时间（DOR）、PFS、OS和安全性（Ⅱ期）。根据RECIST v1.1标准由盲态独立中心（BICR）评估结果。

研究结果：

截至2023年6月30日（中位随访11.9个月），共有94例患者接受了adagrasib+西妥昔单抗治疗。中位年龄为57岁，女性占比53%，既往系统治疗中位数为3（范围为1-9），ECOG PS 0/1分别为51%和49%。根据BICR评估，ORR为34.0%（32/94），疾病控制率（DCR）为85.1%（80/94）。中位DOR为5.8个月（95%CI 4.2-7.6），中位PFS为6.9个月（95%CI 5.7-7.4），中位OS为15.9个月（95%CI 11.8-18.8）。1-2级和3-4级治疗相关不良事件(TRAEs)分别占72.3%和27.7%。无5级TRAEs发生。有33%的患者因TRAEs而减少剂量；29.8%的患者减少了adagrasib的剂量，6.4%的患者减少了西妥昔单抗的剂量，其中1例患者同时减少了adagrasib和西妥昔单抗的剂量。未发现TRAEs导致adagrasib停药；有8.5%的患者因TRAEs需要停用西妥昔单抗。

研究结论：

这项Ⅰ/Ⅱ期研究的汇总数据表明，adagrasib联合西妥昔单抗在这些重度预处理的KRAS G12C突变CRC患者中耐受性良好，并且显示出具有临床意义的抗肿瘤活性。目前，KRYSTAL-10 Ⅲ期试验（NCT04793958）正在评估adagrasib联合西妥昔单抗二线治疗KRAS G12C突变CRC的疗效和安全性。