前言

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于10月20日-24日在西班牙马德里召开，ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。值此会议之际，医脉通特邀延世大学医学院延世癌症中心Byoung Chul Cho教授分享EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域新进展。

医脉通：您主导的MARIPOSA研究入选了大会主席研讨会专场，可否请您介绍一下该研究的背景和结果？

Byoung Chul Cho 教授：MARIPOSA研究是基于正在进行的I期CHRYSALIS研究而开展的。在I期CHRYSALIS研究中，Amivantamab在EGFR Exon20ins NSCLC患者的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）上表现出优异的疗效。基于这一较好的结果，我们启动了MARIPOSA研究。

MARIPOSA研究是一项全球性、随机对照、III期临床试验，旨在评估EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab联合三代EGFR-TKI Lazertinib对比奥希替尼一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性。该研究的入组标准为已确认存在EGFR突变、未经治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者。入组患者以2：2：1分别接受Amivantamab联合Lazertinib、奥希替尼或Lazertinib治疗。研究的主要终点为根据RECIST v 1.1标准进行评估的Amivantamab联合Lazertinib组与奥希替尼组之间的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、ORR、DoR、PFS2和安全性。

MARIPOSA研究共纳入了1074例患者，其中429例接受Amivantamab联合Lazertinib治疗，429例接受奥希替尼治疗，216例接受Lazertinib治疗。基线特征平衡。入组患者的中位年龄为63岁，62%为女性，59%为亚洲人，41%有脑转移史。该研究达到了主要终点。基于BICR评估，与奥希替尼相比，Amivantamab联合Lazertinib显著延长患者的PFS，且患者疾病进展或死亡风险降低了30%（23.7个月 vs. 16.6个月；HR，0.70；95%CI，0.58-0.85；P＜0.001）。两组的ORR为86% vs 85%，中位DoR为25.8个月 vs 16.8个月。此外，早期PFS2数据显示，与奥希替尼相比，Amivantamab联合Lazertinib更具优势（HR，0.75；95%CI，0.58-0.98）。中期OS分析时，早期数据表明，Amivantamab联合Lazertinib比奥希替尼有获益的优势（HR，0.80；95%CI，0.61-1.05；P=0.1）。

就安全性而言，除腹泻外，Amivantamab联合Lazertinib组导致给药中断、剂量减少或停药的治疗相关不良事件（TRAE）发生率高于奥希替尼组。与奥希替尼组相比，Amivantamab联合Lazertinib组中10%的患者发生了导致停药的TRAE，多为1-2级。但两组中导致死亡的TRAE相似，为8% vs 7%。静脉血栓栓塞（VTE）是特别关注的AE，多为1-2级，且大多数VTE发生在Amivantamab联合Lazertinib治疗开始后4个月内，并通过抗凝治疗得到了有效控制。此外，两组的间质性肺病（ILD）发生率较低且相似。综上所述，根据MARIPOSA研究结果，Amivantamab联合Lazertinib或将作为EGFR突变晚期NSCLC的一线新标准治疗方案。

医脉通：基于该研究的结果，您如何看待这一去化疗策略在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗中的优势?

Byoung Chul Cho 教授：Amivantamab联合Lazertinib治疗是一种去化疗策略的新联合治疗，且Amivantamab针对的是EGFR靶向治疗的耐药机制。为证实这种联合治疗是否能成为新的一线标准治疗，我们必须考察患者的PFS和OS。在MARIPOSA研究和其他研究中，奥希替尼单药治疗（当前标准治疗）患者的中位PFS仅为16-17个月。而在MARIPOSA研究中，结果显示Amivantamab联合Lazertinib治疗可显著改善PFS和PFS2，同时还观察到了显著的中期OS获益趋势，证明了该治疗方案的有效性。我们将在OS数据成熟度达到55%时进行最终OS分析，预计该分析结果将在明年年底发布。我们非常期待最终OS分析的结果，并相信Amivantamab联合Lazertinib治疗在不久的将来成为新的一线标准治疗方案。

医脉通：本次 ESMO 大会上肺癌领域还有哪些重磅研究值得临床医生关注？

Byoung Chul Cho 教授：除了我们的报告的研究外，在今年的ESMO大会上，还有另外两项Amivantamab的临床试验结果公布。其中一项为MARIPOSA2研究，该研究是一项全球III期试验，比较了Amivantamab与Lazertinib联合化疗、Amivantamab联合化疗与单独铂类化疗在奥希替尼耐药EGFR突变型NSCLC患者中的疗效。结果显示，与单独铂类化疗（当前标准治疗）相比，Amivantamab联合Lazertinib联合化疗和Amivantamab联合化疗可显著改善患者的PFS、DOR和颅内PFS。MARIPOSA2研究首次证明了新联合治疗方案对奥希替尼耐药EGFR突变型NSCLC患者的生存获益优势，我相信这些数据在不久的将来会推动临床实践变革。

在今年的ESMO大会上，我想重点介绍的另一项研究是PAPILLON研究。PAPILLON研究旨在评估Amivantamab联合化疗对比单独化疗一线治疗EGFR ex20ins NSCLC的疗效。EGFR ex20ins NSCLC占所有EGFR突变阳性NSCLC患者群体的7%-12%。目前，Amivantamab已获得加速批准，用于二线或三线治疗铂类耐药的EGFR ex20ins NSCLC。PAPILLON研究的结果证实，与单独化疗相比，Amivantamab联合化疗的疗效更优，具有显著PFS获益和PFS2获益。因此，我认为这也是EGFR ex20ins NSCLC一线治疗的实践变革。

今年ESMO大会发布了许多令人振奋的研究数据，Amivantamab联合治疗的各种新方案将推动EGFR阳性NSCLC靶向治疗耐药的临床实践变革，或是驱使EGFR ex20ins NSCLC迎来一线靶向治疗时代，都令人激动万分！让我们拭目以待！