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2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于4月23日-24日以线上线下相结合的方式在北京盛大召开。会议期间，医脉通特邀南京金陵医院肿瘤中心秦叔逵教授分享了肝癌诊疗指南与欧美国家的差异以及中国专家的贡献和最新研究进展。

医脉通：CSCO原发性肝癌诊疗指南与欧美肝癌诊疗指南对比，主要差异有哪些？

秦叔逵教授：CSCO原发性肝癌诊疗指南是结合我国国情和具体情况制订的。肝癌是全球常见的恶性肿瘤，在中国尤其高发，我国目前人口约14亿，全球约74亿人口，中国占全球人口的1/5。但我国肝癌的发病率和死亡率均超过50%。因此，肝癌仍是中国肿瘤患者的巨大威胁。同时，我国肝癌在病因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现、分期以及治疗策略等方面都与欧美国家有明显的不同，我们称之为“高度异质性”。

例如，中国肝癌发病的主要因素有乙型肝炎病毒感染，还有水污染、黄曲霉素感染及酗酒。欧美国家主要危险因素是丙型肝炎病毒感染、酗酒；而黄曲霉素感染、水污染的原因较少。所以，不同病因导致了临床诊断治疗和生存预后的较大差异。在我国，不能进行手术、局部治疗的晚期肝癌患者，或局部和手术治疗失败进展晚期患者的自然中位总生存期（OS）只有3~4个月，而欧美国家这部分患者的自然中位OS可达到9~11个月，因此，欧美国家肝癌患者的生存期更长，即便是自然生存期也会更长些。生存差异也表明了不同区域肝癌的异质性。

所以，肝癌的诊断、治疗和临床研究，不能完全照搬欧美国家，不能生搬硬套。欧美国家的经验可能是一个指引方向，但我们必须结合我国国情、社情、经济发生发展状况，尤其是患者本人具体情况来进行个体化治疗，这也是我们制订中国原发性肝癌诊疗规范和指南的初衷。

实践证明，我国在肝癌诊断、治疗和研究中做出了自己的贡献。吴孟超院士、汤钊猷院士、孙燕院士等老一代专家在肝癌的诊断治疗中取得的成就一直走在世界前列；樊嘉院士、董家鸿院士、陈孝平院士等中青年专家，在外科和介入局部治疗领域，也做出了自己的贡献。

近年来，肝癌的系统治疗，尤其是药物治疗取得了很大的进步，中国的专家学者积极参与全球多中心临床研究，积极主导国内多中心临床研究，做出了较大的贡献。所以，CSCO肝癌指南汲取了中国专家的智慧和经验。例如在系统化疗领域，首次把含奥沙利铂为主的系统化疗写进指南的是中国CSCO肝癌指南，当然中国国家卫健委制定的肝癌诊疗规范第一版到第三版也收录了该方案。此后，韩国、日本、泰国的指南甚至美国NCCN指南也将含奥沙利铂方案纳入其中。但由于各国国情不同，推荐级别和证据级别也有所不同。CSCO原发性肝癌诊疗规范指南是国家卫健委原发性肝癌诊疗规范的补充和辅助，反映了肝癌治疗的经验、符合中国的国情。

医脉通：CSCO原发性肝癌诊疗指南中中国研究的贡献有哪些？

秦叔逵教授：在肝癌外科治疗领域，老一代专家例如吴孟超院士、汤钊猷院士、黄志强院士；中青年一代专家例如樊嘉院士、董家鸿院士、陈孝平院士、沈锋教授等，介入治疗专家例如滕皋军教授、陈敏山教授等，都做出了很多贡献，他们不仅在临床诊断治疗领域有丰富的经验，同时在临床研究方面也做出了许多成绩。中国CSCO原发性肝癌指南汲取了这些成绩和研究成果。比如在外科领域，手术治疗技术更加先进，因为中国的肝癌发生率高、手术经验丰富、手术技术日臻完善。小肝癌概念由吴孟超院士、汤钊猷院士首次提出，小肝癌患者经手术治疗后，继续给予辅助治疗和预防复发转移治疗方案，五年生存率非常高。

在介入治疗领域，滕皋军教授、陈敏山教授、王建华教授等也结合我国国情做到了“超选介入”，同时结合了全身治疗用药。在射频微波治疗领域，陈敏山教授、任志刚教授、孟志强教授等也做了很多贡献。早年，内科专家并没有太多药物可用，尤其对于晚期肝癌患者，但是随着新药物的问世，中国专家也做出了很多成绩，例如含奥沙利铂的系统化疗方案。该方案是基于孙燕院士牵头开展的一项多中心、国际临床试验，获得了国家药品监督管理局（NMPA）批准，在全球首次证明对晚期肝癌有效。

靶向治疗领域，索拉非尼的成功上市主要基于两项试验，一项是亚太地区的ORIENTAL研究，另一项是欧美地区的SHARP研究。这两项研究中，中国专家团队做出了很大贡献，特别是亚太地区的研究，中国大陆和中国台湾专家贡献的病例超过了90%以上。之后的靶向药物，例如仑伐替尼、多纳非尼、阿帕替尼相关的临床研究，中国专家都做出了重要的贡献。

免疫治疗领域也是一样，例如IMbrave 150研究，探索了贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗一线治疗晚期肝癌的疗效。这项研究全球一共入组了501例患者，而中国专家团队共入组了194例，占比近40%，而且中国患者完成入组用了不到一年时间，中国的入组质量和速度都可以在排在全球第一。

此外，由樊嘉院士、任正刚教授牵头的ORIENT-32研究探索了信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物对比索拉非尼的疗效和安全性。研究结果丝毫不逊于IMbrave 150研究。二线治疗领域，由研究者开展了卡瑞利珠单抗二线治疗既往系统性治疗失败的中国晚期肝细胞癌的多中心、II期单臂临床研究，显示出较好结果，研究结果获得了NMPA的认可，并发表于THE LANCET Oncology杂志。第二篇文章也将在著名杂志发表。

无论在哪个领域，中国专家团队都积极参与国际研究，从过去的跑龙套到今天的弄潮儿，均走在时代的前列。希望中国的专家团队在肝癌诊断、治疗和研究领域做出更多的贡献。

医脉通：我们得知，您牵头开展的阿可拉定对比华蟾素一线治疗晚期肝细胞癌患者的一项III期临床研究，已经成功入选2021年ASCO年会口头报告。请您介绍一下开展这项研究的背景。

秦叔逵教授：这是由孙燕院士作为第一PI，我作为第二PI开展的一项III期研究。在孙燕院士的领导下，完成了I期和II期研究。阿可拉定是中药壮阳补肾药物淫羊藿的提取物，是一个小分子高纯度现代化中药制剂。研究过程中，NMPA给予了很多的支持和指导。在早期临床研究基础上，我们进行了两项大型的临床试验，一项试验探索了阿可拉定对比华蟾素一线治疗晚期肝癌的疗效，主要纳入不适合化疗、靶向治疗、免疫治疗的患者，临床上这类患者占比为25%~30%，很多患者发现肝癌时即为晚期，体质较差，肝功能较差，或者有其他禁忌证，若进行化疗、靶向治疗、免疫治疗可能有很多风险。

在临床试验、转化研究中，我们发现阿可拉定可抑制PD-1/PD-L1信号通路，类似于PD-1/PD-L单抗。因此,我们开展了另一项临床研究，这项研究探索了阿可拉定对比索拉非尼一线治疗PD-L1高表达晚期肝癌的疗效，该研究还在继续进行中。该研究在开展过程中也得到了NMPA，特别是杨志敏部长、王骏部长的支持。这是我们民族制药企业开发的药物，是现代中药制剂，国家给予了很多的支持帮助。在该研究中，我们调整了研发思路，利用三个重要指标来筛选病例。去年年底中期分析时，包括李进教授在内的独立评审委员会分析时发现，与对照组相比，富集人群患者的有效性非常好，因此委员会建议继续进行该试验。同时，NMPA要求公布临床试验相关情况，因此该研究结果也已提交NMPA。

这项研究的意义有几个方面：第一，虽然目前肝癌的治疗有很大进步，但肝癌的治疗仍不尽如人意。例如，晚期乳腺癌进步很大，早中晚期乳腺癌的五年生存率已经超过90%，而早中晚期肝癌的五年生存率只有12.1%，相当差。特别是，相当多一部分患者发现时已是晚期，由于肝功能等因素，这些患者不适合化疗、靶向治疗、免疫治疗，既往一般采取对症治疗方案，希望能找到合适的药物真正解决问题。

第二，中药的发展源远流长，近年来，随着现代化研究方法的进步，中药发展也焕发了新青春，如何从传统中药中提取有效药物，以提高疗效和安全性，是摆在研究者面前的迫切任务，阿可拉定因此应运而生。

第三，既往，中药更加强调经验医学，经常被国外学者挑战，因缺乏循证医学随机对照临床研究。而阿可拉定的这项研究，试验设计上采用了现代科学的方法，并在NMPA和国家卫健委的支持下开展了随机对照研究。

第四，在研究设计方面，我们采取复合分子标志物，紧贴临床前沿。REACH-2研究根据AFP不同水平筛选对雷莫芦单抗有效的患者，而该研究我们将AFP和免疫指标结合来筛选患者，初步结果证明该复合指标是有效的。目前，已向NMPA提交了结果。同时，研究还在继续进行中，目前280多例患者纳入研究，预计要纳入320例以上。后续，我们也计划开展联合治疗，包括与PD-1/PD-L1单抗等药物的联合。

总之，该研究能成功入选2021年ASCO会议口头报告，主要因为阿可拉定源自中药、源自植物化学药，同时研究设计比较先进，另一方面也得到了很好的结果。这是对孙燕院士和我本人及我们整个研究团队和研发申办方的极大鼓舞，也鼓励我们在中药的现代化研究中继续探索，希望能走出更多的路来。

去年ASCO大会上，有三篇口头报告涉及肝癌领域，其中我们占了两篇，分别是关于阿帕替尼、多纳非尼的研究。今年ASCO大会上，我们又有一篇口头报告入选，稳占了一席之地。这从另外一个方面说明，中国专家团队在成长。在这里要特别感谢孙燕院士以及老一代的专家，在他们的带领下，我们不断学习不断成长，终于走上了世界舞台。

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