肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占85%，小细胞肺癌（SCLC）占15%。免疫治疗，尤其是靶向PD-(L)1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂（ICI）的出现为肺癌治疗带来了革命性的变化，但随之而来的耐药问题也成为了临床亟待解决的难题。在过去的几年中，人们探索了多种治疗策略，以期克服ICI的原发性耐药和获得性耐药问题。最近，中山大学肿瘤防治中心张力教授团队在《Nat Rev Clin Oncol》杂志（IF:82.2）发表了一篇综述¹，总结了肺癌免疫治疗的耐药机制，并详细概述了处于临床开发中的新一代免疫疗法，包括新型免疫检查点调节剂、新型免疫细胞衔接器、过继细胞疗法和治疗性癌症疫苗等，为肺癌免疫治疗的未来发展提供了新的思路与方向。

新型免疫检查点调节剂：多靶点协同，突破耐药瓶颈

抗PD-(L)1抗体的成功应用推动了免疫检查点调节剂的蓬勃发展，目前多种新型ICI正在肺癌患者中进行评估。利用新型免疫检查点调节剂增强T细胞抗肺癌活性方法主要分为以下两个类别。

靶向PD-(L)1和免疫抑制细胞因子的双特异性药物

利用新型免疫检查点调节剂增强PD-(L)1阻断效果的主要策略是同时靶向可抑制ICIs诱导的抗肿瘤免疫反应的分泌免疫调节细胞因子。例如，抗血管生成疗法与抗PD-(L)1抗体和/或含铂化疗联合治疗NSCLC患者已显示出良好的疗效。这促使了同时靶向PD-L1–PD-1和VEGF–VEGFR通路的双特异性抗体的研发。HARMONi-A III期研究显示，PD-1×VEGF双特异性抗体ivonescimab（依沃西单抗）联合化疗相比单纯化疗显著延长酪氨酸激酶抑制剂（TKI）难治性EGFR突变型NSCLC患者的中位无进展生存期（PFS, 7.1个月 vs 4.8个月，P<0.001）。基于该研究，2024年，依沃西单抗在中国获批用于NSCLC治疗。在III期HARMONi-2研究中，对于初治、PD-L1阳性、无EGFR或ALK改变的晚期NSCLC患者，依沃西单抗单药治疗与帕博利珠单抗单药治疗相比，显示出显著更优的PFS，且总生存期（OS）有获益趋势。鉴于此，2025年4月，国家药品监督管理局（NMPA）批准了依沃西单抗单药治疗这一适应证。另一种设计和作用机制类似的药物是PD-L1×VEGF双特异性抗体PM8002，也已在NSCLC中显示出初步疗效。

此外，同时靶向PD-(L)1和转化生长因子-β（TGFβ）的双特异性融合蛋白亦在研究中。在一项针对不可切除的III期NSCLC患者的概念验证性2期研究中，SHR-1701显示出良好的疗效和安全性，手术转化率较高。SHR-1701单药治疗在PD-L1 TPS≥1%、EGFR突变或PD-(L)1获得性耐药的晚期NSCLC患者中也表现出抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）分别为36.8%、19.5%和9.1%。其他同类药物如JS201和Y101D目前仍处于临床开发早期阶段。

联合靶向多个免疫检查点

通过联合靶向其他免疫检查点来补充PD-(L)1阻断是另一类新型免疫检查点调节剂策略。其中，CTLA4是最热门的靶点。CTLA4在效应T细胞和调节性T (Treg) 细胞表面高表达，联合CTLA4和PD-(L)1阻断可以增强T细胞反应并减少Treg细胞介导的免疫抑制。在NSCLC患者中，PD-(L)1/CTLA4单克隆抗体联合方案的疗效和耐受性已在关键的III期CheckMate 227、CheckMate 9LA研究中得到证实，这促使了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在一线治疗中的监管批准。为优化治疗策略，多种靶向PD-(L)1×CTLA4的双特异性抗体，包括volrustomig、cadonilimab、QL1706和erfonrilimab等正在研发中。其中，QL1706联合贝伐珠单抗和化疗在TKI难治性、ICI初治、EGFR突变NSCLC患者中展现出良好的应用前景，ORR为54.8%，中位PFS为8.5个月。目前，这些药物正在不同治疗阶段的NSCLC患者中进行III期研究。

除此之外，新一代CTLA4靶向药物也在对抗PD-(L)1抗体产生获得性耐药的肺癌患者中显示出良好的临床活性。Gotistobart是一种新型靶点保留抗CTLA4抗体，具有优化的pH敏感性，可避免溶酶体降解，从而促进CTLA4循环利用。临床前模型显示，与第一代抗CTLA4抗体相比，gotistobart可选择性耗竭Treg细胞并降低毒性。在首次人体I–II期PRESERVE-001研究中，gotistobart单药治疗在22名可评估的抗PD-(L)1抗体经治NSCLC患者中显示出27%的ORR和82%的疾病控制率(DCR)。基于这些研究结果，目前一项III期试验正在开展中。肺癌领域其他正在研发的新一代抗CTLA4抗体还包括Fc增强型抗CTLA4抗体botensilimab、全人源重链单克隆抗体porustobart和条件性pH激活单克隆抗体evalstotug。

除CTLA-4外，LAG-3、CD73和NKG2A等靶点在肺癌患者中也展现出治疗潜力。随机II期RELATIVITY-104研究显示，在一线纳武利尤单抗联合化疗中加入抗LAG-3单克隆抗体relatlimab可提高晚期NSCLC患者的ORR（51.3% vs 43.7%），并且有改善PFS的趋势。此外，在PD-L1 TPS≥1%、非鳞状疾病或两者兼有的患者中观察到更大的益处。基于这些发现，已启动III期RELATIVITY-1093研究，以进一步评估这种三联方案对比帕博利珠单抗联合化疗在PD-L1阳性非鳞状NSCLC初治患者中的疗效。Eftilagimod alpha是一种可溶性LAG3–IgG1融合蛋白，在II期TACTI-002研究、I期INSIGHT-003研究中，其联合帕博利珠单抗以及联合帕博利珠单抗和化疗一线治疗NSCLC均显示出良好的治疗获益，目前已进入III期临床阶段。

靶向CD73的治疗药物包括单克隆抗体、小分子抑制剂和抗体偶联药物(ADC)。Uliledlimab是一种抗CD73单克隆抗体，一项随机II-III期研究正在进行中，旨在比较uliledlimab联合特瑞普利单抗vs 帕博利珠单抗在未经治疗、PD-L1阳性且CD73高表达的晚期NSCLC患者中的疗效。目前，有超过20种靶向CD73的治疗方法处于临床前或临床开发阶段。NKG2A是NK细胞上表达的一种免疫检查点分子，其他可作为肺癌治疗靶点的免疫检查点分子还包括OX40、4-1BB、TIM3和TIGIT。目前，靶向TIM3和TIGIT抑制剂的多项临床研究正在进行。

图1 正在研发用于治疗肺癌的代表性新型免疫检查点调节剂

新型免疫细胞衔接器：精准“牵手”，激活免疫杀伤

免疫细胞衔接器是一种利用工程化抗体技术重新定向免疫细胞，特别是T细胞，以特异性识别和清除肿瘤细胞的治疗方式。大多数免疫细胞衔接器是双特异性或者多特异性药物。该领域的开创性药物是双特异性T细胞衔接器blinatumomab，可同时靶向T细胞表面的CD3和B细胞表面的CD19。事实上，双特异性T细胞衔接器通常同时结合T细胞受体复合物CD3信号链和癌细胞表面表达的特异性抗原，从而激活T细胞介导的细胞毒性。由于其作用机制，双特异性T细胞衔接器非常适合治疗细胞表面表达肿瘤特异性抗原（TSA）的恶性肿瘤。然而，不同个体之间TSA表达异质性较高，因此大多数T细胞衔接器是靶向肿瘤相关抗原（TAA），这些抗原在正常组织中也有不同程度的表达。因此，如何平衡抗肿瘤活性和靶向/非靶向毒性是开发针对实体瘤的免疫细胞衔接器面临的主要挑战。目前，解决这一难题的主要策略包括提高肿瘤选择性、调节T细胞活化水平和靶向其他免疫效应细胞。

提高肿瘤选择性的具体方法包括选择更具肿瘤特异性的靶抗原（如DLL3、Claudin18.2、前列腺特异性膜抗原[PSMA]和EGFRv3等）、同时靶向多个肿瘤抗原、采用XmAb等技术增加抗原结合价数、靶向肽-MHC复合物等。II期DeLLphi-301研究显示，同时靶向CD3和DLL3的双特异性抗体tarlatamab在经治小细胞肺癌（SCLC）患者中的ORR达32%-40%，中位PFS为3.9-4.9个月。目前正在开展多项3期临床试验（DeLLphi-304、DeLLphi-305和DeLLphi-306）。其他针对肺癌开发的T细胞衔接器包括靶向CEA的RO6958688、靶向PSMA的CC-1、靶向PSCA的GEM3PSCA和靶向SSTR2的tidutamab等。

调节T细胞活化水平的方法包括优化亲和力、开发条件性激活系统等。三特异性T细胞激活构建体可结合CD3、人血清白蛋白（HAS）和肿瘤抗原，是该领域的代表性药物。 Gocatamig是一种靶向DLL3×HSA×CD3的三特异性T细胞激活构建体，正在SCLC和其他DLL3过表达肿瘤患者中进行I-II期临床试验。除T细胞外，靶向自然杀伤细胞和髓系细胞的衔接器在肺癌患者或临床前模型中也表现出有希望的抗肿瘤活性。例如，靶向CD16A和EGFR的双特异性NK细胞衔接器AFM24，靶向HER2、CD16和NKG2D的三特异性自然杀伤细胞衔接器DF1001等。这些新型衔接器有望为不同类型的肺癌患者提供更多的治疗选择。

图2 正在研发用于治疗肺癌的免疫细胞衔接器

过继细胞疗法：个性化“细胞军团”，精准打击肿瘤

肺癌领域的过继细胞疗法发展较为缓慢。目前，肺癌中研究最多的有嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法、T细胞受体（TCR）工程化T细胞疗法和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法。几种靶向EGFR、HER2、PD-L1、CEA、PSCA、MUC1、间皮素、GPC3或ROR1的CAR-T细胞疗法已在多项包含肺癌患者的I期研究中进行评估。由于毒性问题和治疗窗较窄，ROR1 CAR-T（LYL797）和PD-L1 CAR-T的临床开发已被终止。限制CAR-T细胞疗法应用于肺癌的主要挑战包括肿瘤抗原表达的高度异质性、肿瘤抗原逃逸以及肿瘤微环境（TME）所呈现的免疫抑制性化学和物理屏障，以及靶向非肿瘤毒性的风险。为了克服这一难题，研究人员正在探索多种策略，如开发多靶点CAR-T细胞以应对肿瘤抗原的异质性和逃逸机制，以及设计“装甲”CAR-T细胞以产生能够克服TME屏障的细胞因子或酶。目前，采用这些方法的新一代CAR-T疗法已在难治性实体瘤中显示出活性。就NSCLC而言，新型靶向EGFR CAR-T细胞疗法、靶向TROP2 CAR-T细胞疗效和靶向B7-H3 CAR-T细胞疗法在临床前研究中均显示出有前景的活性。在SCLC模型中，靶向DLL3 CAR-T细胞疗法（有或没有IL-18装甲）展现出令人鼓舞的抗肿瘤效果。

与CAR不同，TCR通常具有高抗原亲和力并激活生理信号通路，这可能有助于更精准地识别癌细胞、增强T细胞的持久性，从而提高抗肿瘤疗效。因此，TCR工程化T细胞疗法可能对实体瘤的治疗更具优势，例如增加靶向肿瘤特异性新抗原的潜力。不过，TCR工程化T细胞疗法在肺癌的临床开发同样受到肿瘤内抗原表达异质性、免疫抑制性TME、非肿瘤毒性和制造挑战的限制。为了克服肿瘤抗原异质性并减轻毒性，开发旨在靶向肿瘤特异性新抗原的高亲和力TCR工程化T细胞疗法成为一种合理策略。肺癌中经常突变的癌基因和肿瘤抑制基因为TCR工程化T细胞疗法提供了有吸引力的靶点。目前，正在临床开发中的药物包括AFNT-211(靶向KRAS G12V)、抗KRAS G12V mTCR和NT-175(靶向p53 R175H)等。

TIL疗法利用从切除肿瘤组织中分离的肿瘤浸润性T细胞，经体外扩增后回输患者体内。分离的TIL有可能识别肿瘤中表达的多种抗原，从而比通常只识别一种特定抗原的CAR-T细胞和TCR工程化T细胞发挥更强大的抗肿瘤效果。尽管TIL疗法在临床应用中面临着肿瘤切除要求、制造周期较长和质量控制困难等挑战，但其独特的治疗机制仍使其在肺癌治疗中具有不可忽视的潜力。

图3 正在研发用于治疗肺癌的过继细胞疗法

治疗性癌症疫苗：唤醒免疫记忆，激发持久抗肿瘤效应

治疗性癌症疫苗的目标是刺激针对特定肿瘤抗原的适应性免疫反应。根据靶向抗原的特性，针对肺癌的治疗性疫苗可分为三类：靶向共享抗原的疫苗、个性化抗原疫苗和匿名抗原疫苗。其中，CIMAvax-EGF作为靶向EGF的肽疫苗，在NSCLC的III期临床试验中展现出良好的治疗效果，显著延长了患者的生存期。PD-(L)1-Vaxx是B细胞肽表位疫苗，I期研究显示，其治疗PD-(L)1抑制剂耐药的NSCLC患者具有一定的客观缓解获益。此外，随着mRNA技术的不断发展，新型疫苗如BI1361849（编码6种NSCLC相关抗原）、mRNA-4359（靶向PD-L1和IDO1）和BNT116（靶向6种TAA）也显示出良好的安全性和初步疗效，为治疗性癌症疫苗的未来发展带来了更多可能性。

总结

近年来，免疫疗法在肺癌治疗领域取得了突破性进展，显著改善了患者的预后。在抗PD-(L)1抗体取得成功的基础上，具有不同作用机制的多种免疫疗法在NSCLC和SCLC患者中正在积极开展临床研究。这些新兴疗法主要包括免疫检查点调节剂、新型免疫细胞衔接器、过继细胞疗法和治疗性癌症疫苗四大类。每种策略都在克服当前ICI耐药性方面展现出独特的优势与潜力。然而，实现抗肿瘤疗效与可接受的安全性和耐受性之间的平衡，仍是肺癌免疫治疗模式所共同面临的主要挑战。未来，将不同免疫治疗模式进行有机结合以克服其各自的局限性，或充分利用肿瘤微环境中存在的其他有害因素设计出条件激活剂，有望为肺癌的新一代免疫疗法提供基础，为患者带来更多的希望与可能。

参考文献：

1.Zhao S, Zhao H, Yang W, Zhang L. The next generation of immunotherapies for lung cancers. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Jun 17.

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审批号：CN-165181

有效期：2025-10-31

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