前言

在精准治疗时代，肺癌患者仍面临耐药、复发与治疗选择有限的困境。如何突破现有疗效平台期，如何为后线治疗破局，成为临床关注焦点。在2025年世界肺癌大会（WCLC）上，由上海市东方医院周斐教授团队开展的两项II期研究为此带来了探索新方向：一项研究通过将EGFR/HER3双特异性抗体偶联药物（ADC）与EGFR-TKI联合，旨在提高EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的缓解率。另一项研究则是通过将新型化疗药物与PD-1/VEGF双特异性抗体联合，为免疫治疗后进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者开辟二线治疗新路径。这两项研究不仅展示了“协同增效”的治疗新策略，更为未来肺癌治疗提供探索新方向——精准联合、双靶攻坚。值此会议之际，医脉通特邀周斐教授深度解读这两项研究中联合治疗的协同机制与临床价值。

摘要号：OA10.04

研究名称：Iza-Bren (BL-B01D1)联合奥希替尼治疗局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者的II期研究

研究背景

BL-B01D1是一种全球首创ADC，由靶向EGFR和HER3的双特异性抗体通过稳定的四肽可裂解连接子，与新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（Ed-04）偶联而成。本研究评估了BL-B01D1联合奥希替尼一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效与安全性。

研究方法

在本研究中，EGFR突变NSCLC患者接受了BL-B01D1（剂量为2.2、2.5、2.75 mg/kg的D1D8 Q3W方案及4.0、4.5 mg/kg D1 Q3W方案）联合奥希替尼的治疗。

研究结果

截至2025年3月10日，共有154例患者接受了BL-B01D1联合奥希替尼治疗，中位随访11.3个月。所有至少接受一剂BL-B01D1的患者均被纳入分析。

在2.5 mg/kgBL-B01D1联合奥希替尼治疗组的40例患者中，客观缓解率（ORR）达到了100%，确认的客观缓解率（cORR）为95.0%，其中1例部分缓解（PR）待确认。中位缓解持续时间（DOR）和中位无进展生存期（PFS）尚未达到，9个月和12个月的PFS率分别为97.4%和未达到。

在D1D8 Q3W给药方案中，最常见的血液学治疗相关不良事件（TRAE）为贫血（91.9%）、中性粒细胞减少（90.2%）、白细胞减少（90.2%）和血小板减少（72.4%）；最常见的非血液学TRAE为恶心（67.5%）、口腔炎（66.7%）、食欲下降（49.6%）、呕吐（47.2%）、腹泻（46.3%）、ALT升高（45.5%）、AST升高（43.1%）、乏力（42.3%）、低蛋白血症（35.8%）、低钾血症（34.1%）、皮疹（30.9%）和脱发（30.9%）。3级及以上的TRAE主要为血液学毒性，通过标准支持措施（包括剂量调整）可有效管理，其导致停药的事件发生率为14.9%。未报告治疗相关的间质性肺病（ILD）及死亡事件，未观察到新的安全性信号。

研究结论

BL-B01D1联合奥希替尼作为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗方案，显示出优异的疗效和可控的安全性。

专家解读

周斐教授

BL-B01D1是一种可同时靶向EGFR和HER3的双特异性抗体ADC。前期研究已证实，该药物在EGFR-TKI耐药后仍表现出良好的疗效及安全性。基于此，本研究尝试将其与奥希替尼联合用于一线治疗。

早期研究显示，应用EGFR-TKI后可上调肿瘤细胞表面HER3的表达，并促进ADC中有效载荷的内吞作用。这为两者联合提供了理论基础：既能同时抑制EGFR与HER3信号通路，又可能与奥希替尼产生产生协同增效作用。因此，我们开展了一项前瞻性II期研究，评估BL-B01D1在不同剂量（包括2.2、2.5、2.75 mg/kg的D1D8 Q3W，以及4.0、4.5 mg/kg D1 Q3W）联合奥希替尼的疗效与安全性。

结果显示，该联合方案表现出良好的协同作用。尤其在2.5 mg/kg D1D8 Q3W剂量组中，观察到较高的ORR，超过95%。由于目前中位随访时间尚短，中位PFS和DoR尚未达到，我们期待后续更长随访周期的数据结果。

过去我们更多致力于“减法”治疗策略，希望以单一治疗模式达到理想疗效。然而，随着第三代EGFR-TKI广泛应用于临床，EGFR突变患者的治疗似乎进入了平台期，其PFS多维持在20个月左右。为此，我们尝试了包括联合化疗、双特异性抗体及ADC药物等多种联合治疗模式，以进一步提升该类人群的治疗获益。不过，即便未来研究在PFS和OS方面取得阳性结果，也并不意味着所有患者均需接受联合治疗。我们后续还将致力于筛选真正能够从联合治疗中获益的优势人群。例如，合并脑转移、肝转移，或伴有TP53等共存基因突变的患者，可能更容易从联合策略中获益；而对于仅携带单纯EGFR 19缺失敏感突变的患者，单药治疗或许已足够。当然，这些假设均需未来前瞻性临床研究进一步验证。

摘要号：P3.18.78

研究名称：芦比替定联合依沃西单抗二线治疗ES-SCLC的前瞻性研究

研究背景

ES-SCLC是一种高度侵袭性且治疗选择有限的恶性肿瘤，接受二线及后线系统治疗的患者通常只有4-5个月的生存期。新型化疗药物芦比替定已被批准用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的转移性SCLC成人患者。近年来，免疫治疗和抗血管生成治疗领域的进展为改善肺癌患者的预后带来了新希望。两项I/II期单臂研究（2SMALL和LUPER）的初步数据显示，芦比替定联合免疫治疗作为ES-SCLC的二线治疗方案展现出较好的抗肿瘤活性。依沃西单抗（AK112）是一种同时靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和血管内皮生长因子（VEGF）的双特异性抗体，与化疗联合使用时在改善ES-SCLC患者生存方面显示出潜力。本研究旨在评估芦比替定联合依沃西单抗在一线化疗免疫治疗后疾病进展的ES-SCLC患者中的疗效和安全性。

研究方法

本研究是一项前瞻性、多中心、开放标签的单臂II期临床试验。主要入组标准包括：1）经组织学或细胞学确诊的ES-SCLC患者；2）在一线免疫治疗联合铂类化疗期间或之后出现疾病进展。其他重要入组标准包括：年龄在18-5岁之间、体能状态（ECOG）评分为0-1分、根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1至少有一个可测量病灶，以及足够的器官功能。

研究分为两个阶段：安全导入期和扩展期。所有受试者将同步接受芦比替定（3.2 mg/m²，每三周一次）和伊沃西单抗（20 mg/kg，每三周一次）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。安全导入期计划入组6例受试者，若治疗安全可耐受，则进入扩展期。研究计划共纳入53例受试者。样本量的计算基于检验效能β=0.8和双侧显著性水平α=0.2，无效假设下的6个月PFS率为32.9%，有效假设下为45%，并考虑10%的脱落率。主要疗效终点为6个月PFS率，次要终点包括ORR、中位PFS、DOR、疾病控制率（DCR）和总生存期（OS）。安全性将根据不良事件（AE）的发生率和严重程度进行评估，按NCI-CTCAE v5.0分级。探索性分析包括对肿瘤组织和血浆样本中PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和免疫细胞浸润等生物标志物的评估。

本研究旨在为芦比替定联合依沃西单抗作为ES-SCLC二线治疗的疗效和安全性提供重要依据，为患者提供新的治疗选择。

专家解读

周斐教授

对于ES-SCLC患者，在接受一线含免疫检查点抑制剂的方案治疗后，目前尚无理想的后线治疗方案；目前患者接受二线化疗后的中位生存期约为10个月，因此在延长该人群预后方面仍存在巨大未满足临床需求。芦比替定作为新型化疗药物，目前已成为ES-SCLC二线标准治疗方案。我们设想在该标准方案基础上进一步提升疗效。前期研究显示，芦比替定联合帕博利珠单抗的前瞻性II期研究已初步显示出良好协同作用机制，并观察到ORR和PFS的改善。基于此，我们考虑进一步优化免疫治疗策略，选择PD-L1/VEGF的双特异性抗体依沃西单抗作为联合治疗的另一组分。期望通过两者协同，在二线治疗中进一步提高ORR、延长PFS乃至OS，为一线免疫治疗失败的ES-SCLC患者提供治疗新选择。

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