MET通路的异常激活会导致凋亡抑制和迁移前信号，促进肿瘤的生长²，其异常形式多样，主要包括MET外显子14跳变、MET基因扩增、MET基因突变(主要是激酶区点突变)、MET基因融合及MET蛋白过表达等，其中，MET外显子14跳变属于典型的致癌突变类型^3,4。流行病学数据显示，中国NSCLC人群中MET外显子14跳变的发生率约为0.9%-2.0%¹，尽管该突变发生率较低，但由于我国肺癌患者基数庞大，因此携带MET外显子14跳变的患者绝对人数仍不容忽略。MET外显子14跳变NSCLC常见于老年患者，具有侵袭性高、预后较差等特点，多项研究证实，对于携带MET外显子14跳变的NSCLC患者，传统治疗手段疗效有限。既往数据显示，接受一线化疗的此类患者中位总生存期（OS）仅为6.7个月，整体疗效不佳⁵。此外，免疫治疗在该人群中的应用也未能带来显著获益，MET外显子14跳变局部晚期或转移性NSCLC患者一线应用免疫治疗的客观缓解率（ORR）仅为17%-35.7%，中位无进展生存期（PFS）仅1.9-4.9个月^6,7。可见，当前针对MET外显子14跳变NSCLC患者的治疗选择仍然有限，难以满足临床需求，亟需更多高效、安全的治疗方案来改善其预后。

随着高选择性MET酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼和卡马替尼等的问世并相继获批用于MET外显子14跳变NSCLC的治疗，这一治疗困境得到了显著改善，MET-TKI为临床提供了更多个体化治疗选择。

020-504-00CH2是一项在MET外显子14跳变的局部晚期或转移性NSCLC患者中进行的单臂、多队列、多中心、开放的确证性IIIb期研究，旨在评价赛沃替尼单药治疗的疗效和安全性。该研究设计共包括3个队列：根据体重调整剂量对既往经治（队列1）以及初治（队列2）MET 外显子14跳变NSCLC人群赛沃替尼治疗，并在队列3中探索不同给药剂量在初治人群中的疗效⁸，主要研究终点为经独立评审委员会（IRC）依据RECIST1.1评估的ORR。

结果显示，在87例初治患者中，中位OS为28.3个月（95%CI：17.5-NE），36个月OS率为44.7%（95%CI：33.7%-55.0%）。而在79例经治患者中，中位OS为25.3个月（95%CI：20.5-30.5），24个月OS率为51.7%（95%CI：39.1%-62.9%）。此外，亚组分析表明，基线存在脑转移的患者同样能从赛沃替尼治疗中获益，初治和经治脑转移患者的中位OS分别为15.3个月和25.3个月。此外，在安全性方面，62.0%的患者发生了≥3级治疗相关不良事件（TRAE），但未观察到新的安全性信号，最常见的不良事件为肝功能异常（17.5%）和转氨酶升高（27.1%）⁹。以上数据进一步证实了赛沃替尼在MET外显子14跳变NSCLC患者中的疗效和安全性，不仅为既往经治患者提供了治疗选择，也为初治人群带来了新的治疗希望。此外，作为首个在中国人群中获得确证性IIIb期数据的MET-TKI研究，该研究为该类患者的临床治疗提供了坚实的循证医学证据。《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2025版）》已正式将赛沃替尼列为MET外显子14跳变Ⅳ期NSCLC一线治疗的I级推荐方案¹⁰。

II期GLORY研究探索了谷美替尼单药用于伴有MET外显子14跳变局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性，结果显示，在经盲态独立中心评估（BICR）评估的初治患者中，ORR达到70.5%（95% CI：54.8%-83.2%），中位OS为25.4个月（95% CI：11.7-NA）；而在经治患者中，ORR为60.0%（95% CI：42.1%-76.1%），中位OS为16.3个月（95% CI：8.7-NA）。安全性方面，最常见的的TRAE包括外周水肿、低白蛋白血症、食欲下降、头痛、高血糖、低钠血症、胆红素升高、低钾血症、恶心¹¹。该研究数据进一步丰富了该领域的靶向治疗选择。

II期KUNPENG研究则评估了伯瑞替尼在c-MET突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性，其中，队列1针对既往未接受过MET-TKI治疗的MET外显子14跳变的NSCLC患者。结果显示，经BICR评估，队列1中患者的ORR为75.0%（95% CI：61.1%-86.0%），其中初治患者的ORR为77.1%（95% CI：59.9%-89.6%），经治患者的ORR为70.6%（95% CI：44.0%-89.7%），中位OS为20.7个月（95% CI：16.2-NE）。安全性方面，所有患者（100%）均报告了至少一种不良事件（AE），≥3级TRAE发生率为48.1%，其中最常见的TRAE包括外周水肿（82.7%）、QT间期延长（30.8%）和血清肌酐升高（28.8%）¹²。

此外，II期VISION研究评估了特泊替尼用于治疗MET外显子14跳变局部晚期或转移性的NSCLC患者的疗效和安全性，亚洲亚组数据显示，初治患者接受特泊替尼治疗的ORR为64.0%（95% CI：49.2%-77.1%），中位PFS为16.5个月（95% CI：9.6-49.7），中位OS为32.7个月（95% CI：16.3-NE），与整体人群一获益致。安全性方面，≥3级TRAE的发生率为39.6%，最常见的TRAE主要为外周水肿（62.4%）、肌酐升高（38.7%）、腹泻（32.1%）、低白蛋白血症（30.2%）等¹³。该研究结果进一步验证了特泊替尼在亚洲患者中的疗效与安全性。

II期GEOMETRY mono-1研究探索了卡马替尼用于MET 外显子14跳变的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，在初治患者中，经BICR评估的ORR为68%（95% CI：55.0%-79.7%），中位OS达21.4个月（95% CI：15.2-0.5），而在经治患者中，经BICR评估的ORR为44%（95% CI：34.1%-54.3%），中位OS为16.8个月（95% CI：11.6-23.8）¹⁴。

总体而言，MET外显子14跳变患者的治疗格局正在发生深刻变革，现有研究证据充分表明，MET-TKI不仅为患者带来了更佳的生存获益，亦为临床实践提供了丰富的个体化治疗选择。未来，随着更多真实世界研究和长期随访数据的涌现，MET-TKI有望在该人群中进一步确立其核心治疗地位。

精准检测是指导用药的重要基础，《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2025.v5）》¹⁵、《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2025版）》¹⁰等多个指南共识均推荐MET外显子14跳变为必检变异类型，并建议首选组织或细胞学样本进行检测。《MET异常NSCLC诊疗专家共识（2025版）》¹进一步推荐，所有晚期NSCLC（包括腺癌、鳞癌、肉瘤样癌等）患者在诊断时常规进行MET外显子14跳变检测（推荐等级：1A），可使用RT-qPCR、DNA NGS或RNA NGS进行检测，不同检测方法各有其优缺点，必要时可相互验证或补充检测（推荐等级：1A）。精准检测MET异常不仅有助于明确诊断，还可为患者选择合适的靶向治疗手段提供科学依据，从而提高患者的治疗效果和生活质量。

随着高选择性MET-TKI的陆续问世，MET外显子14跳变NSCLC患者的治疗格局正在发生深刻变革，进入以靶向治疗为主导的精准治疗新时代。《MET异常NSCLC诊疗专家共识（2025版）》的发布，为我国临床医生提供了系统、规范的诊疗指导，然而，如何优化治疗顺序、合理排布多线用药、探索联合治疗策略，以及展开真实世界探索等，仍是亟待探索的关键方向。未来，我们期待更多大样本、高质量研究结果的出炉，以更好地服务于临床实践，造福广大患者。