近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的主要进展集中在靶向治疗和免疫治疗领域，全新的治疗手段层出不穷，为晚期NSCLC患者提供了更多的治疗选择。医脉通为大家整理了近两月NSCLC靶向治疗和免疫治疗领域的最新进展。

靶向治疗

1.EGFR 20号外显子插入（Exon 20ins）突变NSCLC

EGFR Exon 20ins突变是继EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R突变后的第三大EGFR突变类型，约占所有EGFR突变类型的5%～12%。目前全球范围内尚未批准针对EGFR Exon 20ins突变NSCLC的靶向药物上市，因此成为当前研究的热点。

Poziotinib

Poziotinib是一种不可逆的泛-HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。ZENITH20是一项多中心、多队列II期临床试验，旨在评估poziotinib在EGFR Exon 20ins突变NSCLC患者中的疗效和安全性。

2020年美国癌症研究协会(AACR)年会上报道了ZENITH20研究队列1的临床结果¹。研究共纳入115例既往接受过治疗的EGFR Exon 20ins突变NSCLC患者，接受poziotinib 16mg每天一次口服治疗。研究结果显示，客观有效率（ORR）为14.8%，疾病控制率（DCR）为69%，中位无进展生存期（PFS）为4.2个月，中位缓解持续时间（DoR）为7.4个月。ZENITH20研究队列1虽然未达到ORR的主要终点，但poziotinib可使大多数(65%)患者的肿瘤缩小。

2020 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上报道了ZENITH20研究队列2的临床结果²。研究共纳入90例既往接受过治疗的HER2 Exon 20ins突变NSCLC患者，接受poziotinib 16mg每天一次口服治疗。结果显示，ORR为27.8％，达到了主要研究终点。DCR为70%，中位PFS为5.5个月，中位DoR为5.1个月。14例脑转移患者的ORR为28.6％。

2021 ESMO靶向抗癌疗法(TAT)大会上报道了ZENITH20研究队列3和队列5的临床结果³。队列3纳入了79例未经治疗的EGFR Exon 20ins突变NSCLC患者，接受poziotinib 16mg每天一次口服治疗。研究结果显示，ORR为27.8%，DCR为86.1%，中位PFS为7.2个月，中位DoR为9.2个月。与治疗相关的最常见的3级及以上不良事件（AEs）为皮疹（33％）、腹泻（23％）和口腔粘膜炎（13％），8%的患者永久停药。队列3结果表明，poziotinib 16mg每日一次给药用于初治的EGFR Exon 20ins突变NSCLC患者，具有临床意义。

ZENITH20研究队列5纳入了40例EGFR或HER2 Exon 20ins突变NSCLC患者，随机接受poziotinib 12mg或16 mg每日一次给药，6mg或8mg每日两次给药。研究结果显示，每日两次给药的预期AEs发生率较低：16mg每日一次给药的AE发生率是31%，8 mg每日两次给药为21%；12mg每日一次给药为27%，6 mg每日两次给药为16%。第一个治疗周期的数据显示，8 mg和6 mg每日两次给药，使剂量中断的患者分别相对减少了38%和52%。队列5结果表明，每日两次的给药策略改善了poziotinib的耐受性和安全性，有待进一步评估。

Amivantamab 

Amivantamab是一种EGFR-MET 双特异性抗体，能够同时抑制EGFR及MET的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。在临床Ⅰ期CHRYSALIS 研究中，amivantamab治疗EGFR Exon 20ins突变的NSCLC患者显示出良好的疗效。

2020 世界肺癌大会（WCLC）上，CHRYSALIS研究数据进一步更新⁴。该研究经盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的结果显示，amivantamab治疗经铂类化疗失败后的EGFR Exon 20ins突变NSCLC患者，ORR为40%，中位PFS为8.3个月，中位总生存期（OS）为22.8个月，临床获益率(CBR)为74%，中位DoR为11.1个月。最常见的AEs是皮疹（78％）、输液相关反应（IRR，65％）和甲沟炎（40％）。Amivantamab已获美国食品药品管理局(FDA)突破性治疗认定，用于铂类化疗进展后EGFR EXON 20ins突变NSCLC患者。

CHRYSALIS研究疗效数据

Mobocertinib

Mobocertinib是一种靶向EGFR Exon 20ins突变的首创新药。2020 WCLC会议上，上海市肺科医院周彩存教授首次公布了mobocertinib治疗含铂双药化疗失败后的EGFR Exon 20ins突变NSCLC的疗效和安全性结果⁵。

EXCLAIM研究是一项开放标签、多中心、3阶段的I/II期临床研究。结果显示，在经铂类治疗的患者队列中，研究者评估的ORR为35%，独立评审委员会（IRC）确认的ORR为26%；IRC和研究者评估的DCR均为78%，中位PFS均为7.3个月。同时IRC评估的中位DoR达到了17.5个月。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）（≥30％）为腹泻（90％）、皮疹（45％）、甲沟炎（34％）、恶心（32％）、食欲下降（32％）、皮肤干燥（ 30％）和呕吐（30％）。≥3级TRAEs（≥5％）包括腹泻（22％）、贫血（5％）和呼吸困难（5％）。

EXCLAIM研究疗效数据

Mobocertinib 同样已获得美国FDA和国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心(CDE)的突破性疗法认证。

2.EGFR T790M突变阳性NSCLC

2021年3月3日，NMPA通过优先审评审批程序附条件批准国家1类创新药甲磺酸伏美替尼用于治疗既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

此次获批的适应证是基于一项伏美替尼治疗中国NSCLC患者人群的Ⅱb期关键注册临床研究⁶。该研究结果已于2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布。结果显示：伏美替尼治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC的ORR为74.1%，DCR为93.6%，中位PFS为9.6个月， 而且对于预后生存不佳的脑转移NSCLC也显示出较强的疗效。

在安全性方面，伏美替尼治疗组有26%的患者观察到≥3级AEs，其中11%为治疗相关。≥3级治疗相关的AEs主要为谷草转氨酶升高（1%）、谷丙转氨酶升高（1%）、γ谷氨酰转肽酶升高（1%），未发现预期外的特殊不良事件。

3.MET 外显子 14（METex14）跳跃突变NSCLC

MET基因变异已经成为NSCLC治疗的重要靶点。MET基因变异主要包括METex14跳跃突变、MET基因扩增和蛋白过表达。METex14跳跃突变在NSCLC中发生率为3%～4%。

Tepotinib

2021年2月3日，美国FDA批准tepotinib用于治疗患有METex14跳跃突变的转移性NSCLC成年患者。该批准主要基于关键性Ⅱ期临床试验VISION研究⁷。研究结果显示，tepotinib对初治和经治患者的ORR均为43%。初治和经治患者的中位DoR分别为10.8个月和11.1个月。缓解持续时间在6个月及以上的初治和经治患者分别占67%和75%；缓解持续时间在9个月及以上的初治和经治患者分别占30%和50%。

Capmatinib

2020年5月6日，美国FDA批准了capmatinib治疗METex14跳跃突变的晚期NSCLC患者。该批准主要基于关键性Ⅱ期临床试验GEOMETRY mono-1研究⁸。研究结果显示，无论患者先前是否曾接受过治疗，capmatinib均能带来显著疗效。在初治患者中，capmatinib的ORR为68%，中位DoR为12.6个月；在经治患者中，capmatinib的ORR为41%，中位DoR为9.7个月。

沃利替尼

沃利替尼是中国自主原创的高度选择性口服MET抑制剂。2020年ASCO年会上公布的一项临床II期研究⁹数据显示，沃利替尼用于经治或初治的METex14跳跃突变NSCLC患者，ORR为47.5%，DCR高达93.4%，中位DoR未达到，中位PFS为6.8个月。

4.ALK阳性NSCLC

2021年3月3日，美国FDA批准了lorlabtinib的补充新药申请（sNDA），将其适应证扩展至ALK阳性NSCLC的一线治疗。此次适应证获批是基于一项名为CROWN的III期临床研究¹⁰，该研究首次中期分析结果在2020 ESMO年会上公布，并且研究全文发表于《新英格兰医学杂志》。CROWN研究结果显示，在既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中，经过盲态独立中心审查委员会（BICR）的评估，与克唑替尼相比，lorlabtinib显著提高了患者的PFS，将疾病进展或死亡风险降低了72%（HR 0.28，95%CI，0.19-0.41；p<0.0001）。

免疫治疗

1.cemiplimab

2021年2月22日，美国FDA批准PD-1抑制剂cemiplimab单药一线治疗PD-L1表达≥50％、无EGFR、ALK或ROS1突变、不适合手术切除或放化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者。该批准是基于一项开放标签、随机、多中心III期EMPOWER-Lung 1 (NCT033088540)研究¹¹。研究结果显示，在整体人群中，与化疗相比，cemiplimab将疾病死亡风险降低了32％。cemiplimab组中位OS为22个月，而化疗组为14个月；与化疗相比，cemiplimab治疗还显著延长了PFS，将疾病进展或死亡风险降低了41%。

2.替雷利珠单抗

2021年1月13日，替雷利珠单抗获得NMPA批准联合紫杉醇和卡铂用于一线治疗局部晚期或转移性鳞状NSCLC，这也是首个获批晚期鳞状NSCLC一线治疗适应证的国内自主研发的PD-1/PD-L1抗体药物。该批准是基于III期临床试验RATIONALE 307 研究¹²的数据。研究结果显示，相比单纯化疗，替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂及替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂均显著延长了患者的PFS，都达到了7.6个月，而化疗组PFS为5.5个月。此外，RATIONALE 307研究展现了高缓解率的特点，超过70%的患者达到客观缓解，且疗效持续时间也更长久。

3.信迪利单抗

2021年2月3日，信迪利单抗正式获得NMPA批准，联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状NSCLC的一线治疗。这是信迪利单抗继2018年12月首次获得NMPA批准用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤后，所获批的第二项适应证。该适应证获批是基于一项随机、双盲、III期对照临床试验ORIENT-11研究¹³。研究结果证实，信迪利单抗联合培美曲塞和铂类对比安慰剂联合培美曲塞和铂类，显著延长了患者的PFS。试验组和对照组由独立影像学评审委员会评估的中位PFS分别为8.9个月和5.0个月，HR=0.482（95%CI：0.362,0.643），P＜0.00001。期中分析时OS数据尚未成熟。安全性特征与既往报道的信迪利单抗研究结果一致，无新的安全性信号。

参考文献：

[1]. CT081 - Poziotinib activity and durability of responses in previously treated EGFR exon 20 NSCLC patients - a Phase 2 study.2020 AACR.

[2]. LBA60 - ZENITH20, a multinational, multi-cohort phase II study of poziotinib in NSCLC patients with EGFR or HER2 exon 20 insertion mutations.2020 ESMO.

[3]. 36MO – Safety, tolerability and preliminary efficacy of poziotinib with twice daily strategy in EGFR/HER2 Exon 20 mutant non-small cell lung cancer. ESMO Targeted Anticancer Therapies (TAT) Virtual Congress.

[4]. OA04.04 - Amivantamab in Post-platinum EGFR Exon 20 Insertion Mutant Non-small Cell Lung Cancer.2020 WCLC.

[5]. OA04.03 -Mobocertinib in NSCLC With EGFR Exon 20 Insertions: Results From EXCLAIM and Platinum Pretreated Patient Populations.2020 WCLC.

[6]. Yuankai Shi et al., Efficacy and safety of Alflutinib (AST2818) in patients with T790M mutation positive NSCLC: A phase IIb multicenter single arm study, 2020 ASCO, Abstract 9602

[7]. Paik PK, Felip E, Veillon R, et al. Tepotinib in non–small-cell lung cancer with MET exon 14 skipping mutations. N Engl J Med 2020; 383:931-943.

[8]. CT082 - Capmatinib inMETex14-mutated (mut) advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results fromthe phase II GEOMETRY mono-1 study, including efficacy in patients (pts) withbrain metastases (BM).2020 AACR.

[9]. Lu S, Fang J, Li X, et al. Phase II study of savolitinib in patients (pts) with pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC) and other types of non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring MET exon 14 skipping mutations (METex14+) [J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): 9519.

[10]. Shaw AT et al.First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Nov 19;383(21):2018-2029. DOI：10.1056/NEJMoa2027187.

[11]. Sezer A, Kilickap S, Gümüs M, et al. Cemiplimab monotherapy for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer with PD-L1 of at least 50%: a multicentre, open-label, global, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet. 2021;397(10274):592-604. doi:10.1016/S0140-6736(21)00228-2

[12]. Wang J, Yu X, Lu S, et al. Phase 3 study of tislelizumab pluschemotherapy versus chemotherapy alone as first-line treatment foradvanced squamous non-small cell lung cancer. 2020 ASCO.

[13].Tyvyt (sintilimab injection) combined with Alimta (pemetrexed) and platinum met predefined primary endpoint in phase 3 ORIENT-11 study as first-line therapy in nonsquamous NSCLC [news release]: Indianapolis, IN. Published January 13, 2020. https://bit.ly/2FOrG6p. Accessed January 13, 2020.