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近年来，免疫已成为继手术、放疗、化疗之后第四种行之有效的肿瘤治疗技术，其中最为典型的成功代表当属PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。而随着PD-1/PD-L1抑制剂的临床应用不断扩大，其局限性也日益凸显，大多数患者仍然会出现效果不显著、原发性或获得性耐药等问题。因此，探索下一代免疫检查点或寻找与现有靶点PD-1或CTLA-4的联合用药方案已成为研发的热门方向，TIGIT、LAG-3、TIM-3、OX40等新兴免疫检查点渐渐崭露头角。

TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白。研究发现，大多数肿瘤的NK细胞都有表达TIGIT，TIGIT在肿瘤免疫抑制中的作用和PD-1/PD-L1类似，主要在T细胞和NK细胞表面表达，TIGIT与共刺激分子CD226（DNAM-1）竞争结合配体CD155和CD112。多项临床前试验结果表明抗-TIGIT抗体和抗-PD-1/PD-L1抗体可发挥协同抗肿瘤作用。

TIGIT已成为继CTLA-4、PD-1/PD-L1之后备受关注的免疫检查点，目前全球有不少于10款TIGIT抗体进入临床，但全球范围内尚无针对该靶点的药物获批上市。

Tiragolumab

Tiragolumab是一种完全人源的单克隆抗体,在2020年ASCO年会上，tiragolumab联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗治疗转移性非小细胞肺癌患者（NSCLC）的II期临床试验CITYSCAPE结果公布。研究表明，在中位随访10.9个月时，联合治疗组在PD-L1阳性（TPS>1%）NSCLC患者中达到37%的客观缓解率（ORR），优于对照组（21%）。而在PD-L1高表达的亚组（TPS>50%）中，联合治疗组效果更佳，ORR达到66%。

6月23日，AACR会议上公布了TIGIT抗体Tiragolumab单药治疗的1a期临床和TIGIT抗体Tiragolumab+PD-L1抗体Tecentriq联合治疗的1b期临床数据。

Ia期研究中，观察到疾病稳定持续时间超4个月（n = 4）。Ib期研究中，有3例患者产生应答，均为PD-L1阳性肿瘤，其中2例非小细胞肺癌(NSCLC)（1例 CR、1例 PR），1例头颈鳞癌患者（PR），有2例患者之前未接受过免疫治疗。因此，在Ib期的PD-L1阳性未接受过免疫治疗的患者中增加了剂量扩增队列。在转移性NSCLC扩增队列中（n= 14），ORR为50％，其中1例患者达CR，6例达PR，DCR为79％，安全性与之前类似。

目前罗氏已启动了两项III期临床实验，评估tiragolumab联合阿替利珠单抗用于一线非小细胞肺癌（NSCLC，SKYSCRAPER-01）以及广泛期小细胞肺癌的患者（ES-SCLC，SKYSCRAPER-02，T+T+chemo）。

MK-7684

MK-7684为默克公司开发的抗TIGIT候选药物，已经进入Ⅱ期临床试验，主要评估MK-7684单药或与帕博利珠单抗联合用于转移性实体瘤的安全性，疗效和药代动力学（NCT02964013）。在2018年第33届SITC年会上公布了其I期研究数据，有68例患者入组（34例患者为单药治疗，34例为联合治疗）。初步数据显示，MK-7684单药或与帕博利珠单抗联合使用具有良好的耐受性和可控的安全性。未发现剂量限制性毒性。在这两组中分别观察到1个PR和8个PR，疾病控制率分别为35％和47％。

BMS--986207

BMS-986207为BMS公司自主开发的靶向TIGIT的抗体药物，目前正在实体瘤患者中以单药或与纳武利尤单抗联用试验中评估其安全性和有效性，目前尚未有临床试验数据披露。

AB154

AB154联合zimberelimab以及AB928（A2a/A2b双重腺苷受体）用于治疗一线PD-L1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的II期临床试验正在进行中（NCT04262856），该临床于2020年1月13日启动，预计招募150名患者。试验分为三组进行，第一组为zimberelimab（PD-1单药），第二组为AB154联合zimberelimab，第三组为AB154，Zimberelimab和AB928联合。主要临床终点为ORR和PFS；次要临床终点为反应持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）等。

IBI939

IBI-939是由信达研发的国内首个TIGIT抗体，可与TIGIT结合并阻断其与CD155的相互作用，增强免疫活化。4 月 20 日，信达生物研发的TIGIT抗体--IBI939 单药启动I期临床——IBI939单药及联合信迪利单抗治疗晚期恶性肿瘤（血液肿瘤和实体瘤）,IBI939是国内首个获批临床的TIGIT抑制剂。

BGB-A1217

BGB-A1217是百济神州在研的TIGIT单克隆抗体，已在中国和澳大利亚启动一项BGB-A1217联合替雷利珠单抗用于治疗晚期实体瘤患者的Ⅰa/Ⅰb期临床试验，以研究联合用药安全性、耐受性、药代学以及初步抗肿瘤活性。

此外，国内恒瑞医药SHR-1708、复宏汉霖HLX53、君实生物的JS006、思坦维生物的mAb-7和百奥泰BAT6005等在研TIGIT抗体正处于临床前研究阶段，拟用于实体瘤治疗。

结语

尽管免疫治疗如火如荼，但是目前我们对于免疫疗法的认识仍然只是冰山一角。TIGIT是被寄予厚望的新兴免疫检查点之一，能否带来更多的惊喜就让我们拭目以待。

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