AACR 2026 的聚光灯几乎被两款"新贵"占满——KRAS G12D 专药 Zoldonrasib 与 pan-RAS 分子胶 Daraxonrasib 成为会场最热门的话题。然而在这片喧嚣之外，真正支撑起整个 KRAS 精准治疗模式的第一代破冰者——KRAS G12C-OFF 抑制剂——也正悄然走到属于自己的转折点。

本次大会多场肺癌与胃肠肿瘤专场反复传递出同一个判断：现有 G12C-OFF 单药的疗效"仅属中等"（modest）。这个略显克制的表述，实际上已经倒逼整个赛道从"寻找下一款更好的单药"，转向两条并行的进化模式——向外走组合疗法、向内走代际跃迁。本文把 G12C 新旧两代药物的差异系统梳理一遍。

第一代 G12C-OFF：破冰者，但内部正在分化

以 Amgen 的 Sotorasib（AMG510）和 Mirati 的 Adagrasib（MRTX849）为代表的初代 KRAS G12C-OFF 抑制剂，首次把 RAS 从"不可成药"的名单中划出，是 KRAS 成药史上里程碑式的突破 。它们的作用机制高度一致：借助 G12C 突变天然带来的高反应性 Cys12 巯基，以丙烯酰胺弹头共价结合于 Switch-II 口袋，把 KRAS 锁死在 GDP 结合的 OFF 非活性态，阻止它向 GTP 结合的 ON 活性态切换，进而阻断下游 RAF–MEK–ERK 通路 。

这条成药模式一度催生出赛道的极度繁荣。除 Sotorasib 和 Adagrasib 之外，Divarasib（罗氏）、Opnurasib（诺华）、Garsorasib（益方生物）、Glecirasib（加科思）、Olomorasib（礼来）、Calderasib（默沙东）、Elisrasib（D3 Bio）等近 20 款 G12C-OFF 分子先后进入临床，GenFleet、豪森、Belta、Genhouse、GenEros、华博、首药等中国本土企业也积极布局 。

但值得注意的是，G12C-OFF 阵营内部已经出现明显分化，不能再被笼统视为"同质化内卷"。以 Sotorasib、Adagrasib 为代表的初代 OFF 单药 ORR 通常落在 30%–45%、mPFS 约 5–7 个月；

而以 Divarasib、Elisrasib 为代表的优化型 OFF 正在把 OFF 机制的单药上限推到新高度——上图可见AACR 2026 报告的 Elisrasib 在 2L naive NSCLC 中 ORR 达 59.5%、KRAS 扩增亚组 ORR 60%、STK11/KEAP1 共突变亚组 ORR 55%–71%，其中 STK11/KEAP1 共突变这一原被视为"免疫冷"的高难亚群在单药下即实现高应答，对"共突变必须靠 IO 联合破局"的传统叙事构成直接挑战 。与此同时，下图显示的Elisrasib 3L refractory ORR 仅 32.3%，说明后线耐药压力下 OFF 机制的结构性短板仍然存在，这也为代际跃迁留下了明确的临床空间 。

三重"天花板"：疗效、耐药、免疫生物学

为什么 G12C-OFF 单药的疗效很难再进一步？答案要回到 KRAS 这个靶点本身的三项特质：它是自带 GTPase 活性的信号开关、下游具有复杂的负反馈和代偿通路、独特的免疫生物学又会被 p53、STK11/LKB1、KEAP1 等共突变显著调节。这三条叠加在一起，把 G12C-OFF 单药牢牢按在"中等活性"的天花板之下。

更棘手的是耐药谱系之"广"。AACR 现场引用的 Sacher 等 2023 年发表于 NEJM 的研究显示，G12C-OFF 治疗后的原发与获得性耐药极为普遍，关键机制至少包括五大类：一是代偿通路激活使 KRAS 重新回到 GTP 结合的活性态；二是 KRAS 基因扩增；三是出现 G12V、G12D 等替代 KRAS 变异；四是药物结合口袋本身发生突变（如 Y96C）；五是 MET、NRAS、BRAF、ALK 等旁路通路改变；甚至还观察到腺癌向鳞癌的组织学转化。这等于从反面告诉我们：只靠"把 OFF 锁得更紧"，已经不足以对抗肿瘤的多维逃逸能力。

应对之一：G12C-OFF 时代的"组合拳"

既然初代单药受限、优化型 OFF 又在部分亚群显出单药潜力，第一代 G12C-OFF 抑制剂扩展为三条主线 。

1、G12Ci + 抗 PD-(L)1：在未治转移性 NSCLC 中目标是叠加"中等 ORR"与免疫治疗的持久缓解，重点突破 STK11/KEAP1 共突变人群的"免疫冷"状态 。

2、G12Ci + 抗 EGFR 单抗：在 mCRC 中已取得显著成功（Adagrasib/Sotorasib + Cetuximab/Panitumumab），并在未治 mNSCLC 中出现鼓舞性数据，本质是用抗 EGFR 封堵最主要的上游代偿旁路，防止 RAS 被"拉回 ON 态" 。

3、G12Ci + 化疗 + IO 三联向 1L 推进：这是 AACR 2026 新浮现的一条主线，以 Elisrasib 等新锐分子为代表，正从 2/3L 向 1L 联合 CT+IO 方案推进，目标是直接替代或重塑当前 NSCLC 一线标准 。

此外，基于 SHP2 抑制剂、SOS1 抑制剂、MEK 抑制剂、CDK4/6 抑制剂乃至化疗的新型联合方案也在同步推进。但必须清醒地看到：联合策略的意义是为第一代药物续命，而不是颠覆其底层逻辑。

应对之二：新一代 G12C 的"代际跃迁"

与组合策略并行的，是一场真正意义上的代际跃迁。AACR 2026 的综述 slide 明确把新一代 KRAS G12C 抑制剂划分为两条与 OFF 平行的技术路线。

第一条是 G12C-ON三元复合体抑制剂，以 RevMed 的 Elironrasib（RMC-6291）为代表。它不再单靠"Cys12 巯基 + 酶口袋封堵"这套传统逻辑，而是借助细胞内的伴侣蛋白 Cyclophilin A（CYPA），在 RAS 表面诱导出原本不存在的蛋白–蛋白界面，把 GTP 结合的活性态 G12C(ON) 与 CYPA "粘合"成三元复合体，再以立体位阻直接遮挡 RAF 招募——本质上是一款非降解型分子胶。

第二条是更新的 G12C-ON 双态抑制剂（dual-state），能同时结合 GDP 和 GTP 两种构象，弥补"只锁 OFF 态"的结构性短板，理论上对代偿性 ON 态维持与部分耐药克隆更具覆盖力。

几个判断：新一代究竟"新"在哪里？

把上述差异串起来，新一代 G12C 抑制剂相对第一代的进步，可以概括为三条主线。

1、从"锁 OFF 态"到"打 ON 态"。第一代只能守在 GDP 结合的非活性态"等 KRAS 上门"，对上游 RTK 再激活和核苷酸交换加速基本束手无策；新一代则直接命中 GTP 结合的活性态 RAS(ON)，在致癌信号"真正发力"的瞬间加以钳制，从源头阻断 RAS–RAF 相互作用。

2、从"酶抑制剂"到"分子胶"的模式改变。第一代完全依赖 Cys12 巯基的化学反应性——没有这颗"天然把手"就无从下手；新一代则借 CYPA 分子伴侣在蛋白表面"粘"出新界面，不再被单一残基的化学性质束缚，也顺势为 KRAS 分子胶向 G12D（Zoldonrasib）乃至 pan-RAS（Daraxonrasib）的迁移铺平了道路。

3、从"单药内卷"到"立体组合"。第一代的产业形态是近 20 款分子挤在同一构象、同一化学策略上比拼药代、选择性和脑渗透，边际收益快速递减；新一代则在构象（OFF/ON/双态）、亚型（G12C/G12D/pan-RAS）、组合（联合 PD-(L)1、抗 EGFR、SHP2i 等）这三个维度同时展开，构成更具系统性的"立体火力网"。

结语：从单点破冰到多维叠代

回望 KRAS G12C 的成药史，第一代 OFF 抑制剂完成了"从无到有"的破冰，却也在单药效力、耐药谱系和免疫生物学三个方向上触到了清晰的天花板。AACR 2026 给出的答案已经非常明确：未来的 G12C 战场不再是"谁的 OFF 抑制剂更强"，而是"谁能更巧地把 ON 态、双态与组合策略揉进同一套治疗方案"。从这个意义上说，Elironrasib 代表的 G12C-ON 三元复合体分子胶、尚处早期的 G12C-ON 双态抑制剂，以及 G12Ci 联合 PD-(L)1 或抗 EGFR 的组合拳，共同构成了 KRAS G12C 的"第二增长曲线"；它们所积累的经验与教训，也正是 Zoldonrasib（G12D）和 Daraxonrasib（pan-RAS）能够在本次 AACR 上"一飞冲天"的底层地基。KRAS 精准治疗的故事，或许才刚刚翻到第二页。