作者：max

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对于不可切除局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）的治疗，从80年代的单纯放疗发展到现在的同步放化疗，5年生存率也依旧为15%~20%。分子靶向、血管靶向与放疗联合的一系列探索研究，也未能有实质性的进展。近年来免疫检查点抑制剂的兴起为不可切除LA-NSCLC患者带来新希望。此文旨在总结免疫检查点抑制剂在不可手术的LA-NSCLC中的研究进展。

免疫抑制剂与放疗联合的基础机制

临床前研究发现放疗与PD-1抑制剂之间存在协同作用。在NSCLC小鼠模型中，放疗与PD-1抑制剂的联合导致持久的肿瘤消退。另外，有研究显示，放疗24小时后发现PD-L1表达上调。远隔效应于1953年首次提出，指放疗除了能引起照射野中的DNA链断裂，造成DNA损伤，引起肿瘤细胞死亡，达到局部控制外，同时也使放射野外远处转移病灶缩小。其机制有可能是局部放疗有利于肿瘤相关抗原的释放，而刺激了全身的免疫反应。考虑到肿瘤微环境在不同器官的差异，全身肿瘤免疫应答可能受放射治疗部位的影响。在临床前研究中，同时进行免疫检查点抑制剂和放疗优于序贯策略，并且大分割或立体定向放射疗法能增强免疫原性。关于如何处理免疫抑制剂与放疗联合应用的临床相关问题，还需要更多的研究探索，如最佳的放疗分割方案，放疗剂量，照射野的位置，序贯治疗还是同步治疗等。

德瓦鲁单抗

III期PACIFIC研究（见图1）共入组713例患者，在同步放化疗后没有进展的患者中，1~42天内以PD-L1抑制剂德瓦鲁单抗和安慰剂的2：1比例随机分组，巩固治疗1年，主要终点是PFS和OS。中位随访25.2个月时，德瓦鲁单抗对比安慰剂显著延长OS（HR 0.68;99.73% CI 0.47~0.997; P=0.0025），德瓦鲁单抗对比安慰剂的2年OS率更高（66.3% vs 55.6%;P=0.005）。同时德瓦鲁单抗组的中位PFS也显著延长（17.2个月 vs 5.6个月;HR 0.51,95%CI 0.41~0.63），进展风险降低48％，中位PFS升高3倍。与使用德瓦鲁单抗治疗的患者相比，安慰剂组中更多患者具有远处复发（20.4% vs 32.1%）。

另外，德瓦鲁单抗组新发脑转移事件更低（6.3% vs 11.8%），德瓦鲁单抗组患者的ORR显著升高，中位反应持续时间更长。两组的3级以上不良事件发生率分别为30.5%、26.1%，因不良事件导致停药的发生率分别为15.4%、9.8%，虽然德瓦鲁单抗组的低级别放射性肺炎发生率较高，但是3级以上的放射性肺炎与安慰剂组没有统计学差异（3.4% vs 2.6%）。

根据此研究结果，2017年7月31日美国FDA批准德瓦鲁单抗用于不可切除LA-NSCLC同步放化疗后无进展的巩固治疗。在2018年第一版NCCN指南中，德瓦鲁单抗被推荐作为局部晚期NSCLC同步放化疗后巩固治疗。今年，CSCO指南更新中，也推荐德瓦鲁单抗用于不可手术的LA-NSCLC患者根治性同步放化疗后的巩固治疗。但由于德瓦鲁单抗尚未在国内获批，虽为1A类证据但作为Ⅲ级推荐。

对于临床实践上的一些问题，亚组分析数据也给出了关键证据。第一，同步放化疗后德瓦鲁单抗何时介入巩固治疗，14天内或者14~42天？数据显示，14天内介入会有更好的生存获益（＜14天的HR 0.42,95%CI 0.27~0.67 vs 14~42天的HR 0.81,95%CI 0.62~1.06），这意味着同步放化疗之后更早的开始德瓦鲁单抗巩固治疗会有更好的预后。

第二，PD-L1表达水平对生存时间的影响。PACIFIC研究显示，PD-L1低表达患者在德瓦鲁单抗中获益较小，PD-L1 TPS＜25%患者的OS的HR为0.92（95%CI 0.63~1.34）和TPS＜1%的OS的HR为1.36（95%CI 0.79~2.34），因此在未来的研究中，应该对PD-L1表达水平进行分组预测亚组人群的疗效。

第三，同步化疗方案中顺铂与卡铂哪种对生存的影响较大。数据显示，以顺铂为基础方案的HR为0.59（95%CI 0.43~0.81），而卡铂方案的HR为0.86（95%CI 0.60~1.23），因此以顺铂为基础的同步方案生存获益更大。临床前研究表明，铂类为基础的化疗能上调PD-L1的表达水平。而PACIFIC研究数据显示顺铂与卡铂的生存结果的差异，两者是否影响了PD-L1表达水平的上调，顺铂是否有更好的上调作用？因此在临床实践中，应该考虑最佳化疗方案的选择。

图1：PACIFIC研究设计

帕博利珠单抗

2018年的世界肺癌大会上，一项单臂、多中心、Ⅱ期的试验：LUN 14-179（见图2）评估了帕博利珠单抗用于不可切除的Ⅲ期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗的疗效，2015年3月到2016年11月期间，共入组93例患者，主要研究终点为疾病转移或死亡的时间（TMDD），次要终点为PFS、OS、毒性。研究预期猜想帕博利珠单抗延长TMDD从12个月（历史数据）到18个月。

肺癌大会上公布的数据显示，中位随访时间23.9个月时，中位TMDD为30.7个月（95%CI 17.9~NR），中位PFS为15个月（95%CI 11.9~25），中位OS未达到（95%CI 22.4~NR），主要终点是远超预期的。此研究为一个单臂试验，但与PACIFIC研究的安慰剂数据比较发现（见图3），帕博利珠单抗从疾病转移或死亡的时间还是PFS，或者OS，似乎与PACIFIC研究中德瓦鲁单抗组的数据相似，明显优于安慰剂组。因此，帕博利珠单抗用于巩固治疗的疗效显著，在安全性方面，3级以上肺炎的发生率为6.5%。

至于帕博利珠单抗是否会成为一个新的标准治疗方案，还需等待进一步的数据公布及相关的大型Ⅲ期试验验证。还有一个有趣的方面，LUN 14-179与PACIFIC两项研究种免疫抑制剂的介入时间不一致，帕博利珠单抗是在放化疗后28~56天开始，而德瓦鲁单抗是在1~42天开始，并且数据显示1~14天开始维持的效果优于15~42天，也就是说PACIFIC研究推荐同步放化疗一结束就开始德瓦鲁单抗维持治疗。因此究竟什么时候介入治疗最合适，现在还没有定论。

图2：LUN 14-179研究设计

图3：LUN 14-179与PACIFIC数据比较

阿特珠单抗

同样2018年世界肺癌大会上公布的DETERRED临床研究（见图4），这是一项单中心II期研究，局部晚期NSCLC患者中评估在同步放化疗基础上联合阿特珠单抗的安全性和可行性，2016年2月至2018年4月期间，共入组40例可评估患者。主要终点为联合放化疗的安全性，次要终点为1年PFS、3级以上放射性肺炎发生率。Part1，6例(60%)患者出现3级以上不良事件，3级以上肺部并发症为10%；Part2，17例(57%)患者出现3级以上不良事件，3级以上肺部并发症为6.7%。

相比于单纯同步放化疗序贯阿特珠单抗巩固和维持治疗，阿特珠单抗联合同步放化疗后阿特珠单抗巩固和维持治疗似乎是安全的，并没有增加毒性。在疗效方面，part1中位随访时间为1.3年，part2为0.75年；中位PFS，part1为20.1个月，part2还未达到，1年PFS分别为60%、66%；1年OS分别为60%、77%。早期的疗效分析结果喜人，但仍需进一步的随访数据。

图4：DETERRED研究设计

另外一项阿特珠单抗诱导/巩固治疗III期不可切除的NSCLC患者的Ⅱ期单臂的临床研究也在进行中（NCT 03102242），先用阿特珠单抗（1200mg q3w）诱导4周期，无进展后给予同步放化疗（PC+60Gy RT），放疗结束3-5周PC巩固2周期后阿特珠单抗维持1年治疗。主要研究终点为诱导12周的疾病控制率（DCR），次要终点为ORR、 PFS、OS、QoL、安全性。预计入组63例患者，预计主要完成日期在2020年3月。

纳武利尤单抗

多中心的随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究RTOG3505（见图5）中，同步放化疗后4-12周按1：1比例随机分配至纳武利尤单抗（240mg q2w）和安慰剂组治疗1年，计划入组660例患者，确保550例完成同步放化疗后进入随机分组。主要终点为PFS和OS，次要终点为毒性、生活质量、PD-L1≥1%或＜1%的OS和PFS。 

图5：RTOG3505试验设计（图片源于：Clin Lung Cancer. 2017 May ; 18(3): 333-339）

另外BTCRC-LUN16-081研究，在同步放化疗后给予纳武利尤单抗联合Ipilimumab或纳武利尤单抗单独巩固免疫治疗的II期研究用于不可切除的IIIA / IIIB期NSCLC（NCT03285321），主要研究终点为PFS,次要终点为OS、疾病转移时间、毒性。预计入组108例患者进行评估。

图6：BTCRC-LUN16-081研究臂（图片来源：ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03285321）

还有一系列研究在评估免疫治疗在局部晚期NSCLC中的作用，如S1910 DECIPHER研究，一项Ⅲ期的临床试验头对头对比DETERRED和PACIFIC方案；NRG LU004 ARCHON-1研究，在PD-L1高表达局部晚期NSCLC中使用德瓦鲁单抗代替化疗与放疗联合治疗的Ⅰ期研究；MDACC研究，纳武利尤单抗代替化疗联合放疗的Ⅰ期研究。

事实上，免疫联合放化疗的模式在不可手术LA-NSCLC中的治疗还存在太多问题，现在各指南都推荐同步放化疗后德瓦鲁单抗巩固治疗，但是免疫治疗在局部晚期的治疗角色不仅限于巩固治疗，比如是否可作为诱导治疗，是否可与同步放化疗同期进行，是否可取代化疗直接与放疗联合等等。至于免疫治疗前景如何，期待未来更多的研究数据的公布。

参考文献：

1.Antonia SJ, Villegas A, Daniel D,et al. durvalumab德瓦鲁单抗 after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929. 

2.Antonia SJ, Villegas A, Daniel D,et al.Overall Survival with durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC.N Engl J Med. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350. 

3.Gerber DE,James J,et al.Urbanic.Treatment design and rationale for a randomized trial of cisplatin and etoposide plus thoracic radiation therapy followed by Nivolumab or placebo for locally advanced non-small cell lung cancer (RTOG 3505).Clin Lung Cancer. 2017 May ; 18(3): 333-339

4.Makimoto G et al., Recent trends in the treatment of unresectable stage III non-small-cell lung cancer.Respiratory Investigation.2019 Apr;S2212-5345(18)30244-2

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