张景 朱沁兵 丁艳 赵志鹏 吴佳蕾 樊志敏 薛雅红△

（南京中医药大学附属南京中医院肛肠科，南京 210022）

功能性肛门直肠痛(FAP)是一组以肛门直肠区域反复或持续性发作为主要表现的非器质性疼痛症候群，发病率约为 7.7%，尤以围绝经期女性及劳累人群常见。其临床表现以肛门反复疼痛、异物感及坠胀不适为主，但通常被描述为胀痛、坠痛、刺痛、沉重的压迫感、蚁行感、烧灼感等。基于“功能为先”的诊疗理念，2016年罗马 IV 标准将其纳入功能性胃肠病(FGIDs)的范畴，并分为3个亚型：肛提肌综合征、非特异性肛门直肠痛和痉挛性肛门直肠痛。FAP具有病因不明性、共病障碍性以及缠绵难愈性，目前对于其病理生理机制的研究主要集中在盆底肌感觉运动功能障碍、肠-脑互动异常、社会心理因素等方面，尚未形成系统性的诊疗策略。

近年来，随着肛管直肠神经解剖学的发展和新兴神经调控技术的进步，聚焦肠-脑互动中的神经机制，通过调节神经可塑性，使神经系统能够响应刺激而发生功能和结构的变化，缓解疼痛，成为FAP治疗研究的突破方向。然而，国内外关于神经调控在FAP中的应用仍处于探索阶段，缺乏系统性的机制梳理与临床整合。本文将系统梳理神经调控治疗FAP 的理论基础、机制探索及应用进展，提出以神经可塑性为核心的多靶点干预策略，以期为构建个体化、精准化的无创和微创神经调控治疗方案提供理论依据与临床参考。

FAP的疼痛本质上是神经系统功能异常的结果，涉及多层次神经机制：肛管直肠的神经支配由一个复杂的神经网络构成，主要源自交感神经系统、副交感神经系统、交感神经与副交感神经混合的自主神经系统、躯体神经系统，以及自主神经与躯体神经之间相互连通的结构。这些神经纤细、支横别出、网状分布、相互缠绊，对盆腔器官的神经支配复杂且相互重叠，其神经病变可导致（如FAP）一系列的盆底功能障碍性疾病。

肛管直肠的交感神经支配主要源自上腹下丛、腹下神经以及骶内脏神经。上腹下丛起自腹主动脉分叉处，向下向外延续为腹下神经；腹下神经走形于盆壁筋膜内，与血管、脂肪、结缔组织相互包绕，向下汇入盆丛；骶内脏神经则由骶交感干发出，并最终汇入盆丛。

盆内脏神经起自S₂~S₄副交感节前神经元，大部分参与盆丛的组成，为盆腔脏器提供副交感神经支配，部分纤维经腹下神经再穿过上腹下丛上行，随肠系膜下动脉分布于结肠左曲，降结肠和乙状结肠。此外，盆内脏神经的S4支直接支配直肠侧壁，其兴奋时产生的周期性逆行的直肠蠕动波，在抑制结肠运动方面也发挥了重要作用。

下腹下丛亦称为盆丛，是盆腔关键的神经结构，由腹下神经、骶内脏神经、盆内脏神经延续而来。其中交感神经纤维兴奋抑制肠道运动，使肛门内括约肌收缩，维持节制排便的作用；而副交感神经纤维兴奋时则促进肠道蠕动及腺体分泌，使肛门内括约肌处于放松状态，发挥推动排便的功能。

袁润等认为FAP又可称为肛门神经官能症，是焦虑抑郁状态下的局部关联症候群，此病为心身疾病，与自主神经功能紊乱关系密切。自主神经系统对FAP发生和进展具有重要的调控作用，而肛门直肠部疼痛的持续亦会引起自主神经功能的紊乱甚至损伤。以围绝经期女性病人为例，此类人群是FAP的高发群体，伴随着月经周期紊乱及雌激素水平的不规则波动，常表现出潮热、出汗、头晕、心悸、感觉异常等一系列与心理情绪相关联的症状，此类症候主要由于雌激素减少，雌二醇对交感神经的抑制作用下降，引起交感神经活性相对亢进和副交感神经功能不足。自主神经功能紊乱进而导致盆底肌肉紧张度增加、局部血流减少，交感-传入神经耦合，伤害感受性神经的去甲肾上腺素受体表达升高，引起疼痛和功能障碍。

肛提肌神经起源于S_3~4神经，在坐骨棘处进入肛提肌，支配肛提肌和耻骨直肠肌的运动感觉活动；阴部神经由S₂~S₄神经前支发出，绕过坐骨棘后方，经坐骨小孔进入盆腔，沿坐骨直肠间隙外侧壁穿过阴部管到达会阴部，分为直肠下神经、会阴神经、阴茎（蒂）背神经三支。

研究发现，阴部神经容易受到牵拉及压迫的损伤，触诊阴部神经会引起类似直肠痉挛痛样的疼痛，肛提肌综合征指诊表现出的耻骨直肠肌牵拉痛也可能与肛提肌神经的损伤有关，表明FAP有神经源性基础。FAP病人的高分辨率肛门直肠测压显示，女性病人多表现为肛管静息压和肛管收缩压降低，盆底结构松弛，支撑力减弱，肛管直肠及其周围支持组织脱垂下移，牵拉刺激肛周神经，引起肛门功能或感觉异常。在男性则多呈现出盆底痉挛状态，盆底肌群在高张力状态下产生不协调收缩，肛管压力明显升高，往往引起排便功能障碍以及缺血性疼痛。此外，这种慢性过度收缩，还可能致敏分布于盆底肌肉、韧带、直肠壁的伤害性感受器，降低其兴奋阈值，放大疼痛信号，或直接造成神经末梢卡压和损伤，导致神经源性疼痛。

FGIDs 又称为肠-脑互动异常，脑-肠轴是中枢神经系统与肠神经系统之间双向通讯的复杂神经-免疫-内分泌网络，其在FAP病理生理中扮演核心角色（见图 1）。

图1. FAP 神经传导通路机制图

肛管直肠是一个感觉运动器官，其感觉信息经腰内脏神经、阴部神经、骶盆腔传入通路传递至脊髓背根神经节，再经脊髓丘脑束，依次通过脑干、丘脑，最终到达大脑皮质。其外周传入神经可以被多种刺激激活，当肛门直肠肌肉收缩、黏膜受压、肠系膜拉伸和盆腔静脉病变时，诱发局部致痛物质，激活伤害感受器，疼痛感受沿着肠系膜传入神经、浆膜传入神经、肌肉传入神经、黏膜传入神经，以及对机械刺激不敏感的传入神经上行。背根神经节感受器离子通道受到影响，在谷氨酸和P物质等神经递质介导下，脊髓背角神经元兴奋性增高，脊髓至皮质痛觉回路信号传递增强、痛阈降低、感受野扩大，疼痛信号放大并超越原发部位。研究显示，内脏感觉阈值降低是肛门直肠疼痛的驱动因素，而肛门静息压与直肠感觉阈值呈正相关，括约肌张力越低，直肠超敏表现越显著，这种“低张力-超敏”的病理模式也反映了“初始刺激-传入通路-中枢敏化”肠-脑互动异常的FAP病理过程。

近期研究表明FAP涉及脑区感觉运动神经环路的改变，多模态MRI发现FAP病人的大脑结构及功能活动改变。大脑结构方面：双侧梭状回、右侧海马旁回、双侧颞下回灰质体积增加反映了疼痛相关神经可塑性；右侧额上回、左侧眶额叶、双侧额下回、左侧距状沟、双侧枕中回、左侧颞中回灰质体积减小强烈提示 FAP病人存在下行疼痛抑制功能受损、情绪调节障碍和认知功能及注意分配异常。功能连接方面：上纵束连接额叶与顶、颞、枕叶，是参与注意、工作记忆和感觉运动整合的关键通路，其微结构完整性受损会破坏脑区间有效连接，影响疼痛信号处理、注意调控和认知功能，与FAP症状密切相关；前丘脑辐射连接丘脑与前额叶，传递感觉和调节信息，胼胝体小钳连接双侧前额叶，这些通路的损伤进一步损害了疼痛信息的传递和双侧大脑半球的协调。大脑功能活动方面：小脑低频振幅(ALFF)增加，右侧额中回区域一致性 (ReHo)增加，ALFF反应神经元活动强度，ReHo反应神经元活动的同步性，此类功能改变可能是机体对慢性疼痛的一种代偿机制，也可能与过度关注持续疼痛的注意偏向有关。

国际疼痛学会将疼痛定义为“与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪情感体验，或与此相似的经历”，明确提出了疼痛是一种情感过程。FAP病人对疼痛的描述各不相同，不仅涉及大脑皮质的运动控制区及空间认知功能区，也涉及前扣带回皮质和边缘系统等疼痛情感调节的核心脑区的改变。许多FAP病人合并一定程度的焦虑、抑郁等精神症状，研究发现FAP的心理障碍与大脑改变高度重叠，心理状态不仅是FAP的后果，更是其发生、维持和加重的重要驱动因素。负性情绪不会影响疼痛强度，但可通过肠-脑轴引发胃肠系统连锁反应，放大疼痛不愉快感，而持续的疼痛又加剧心理负担。FAP在治疗过程中存在显著的安慰剂效应，安慰剂镇痛通过感觉辨别、情感动机和认知评估系统介导，而非抑制伤害性传递通路。此外，这类慢性疼痛与焦虑抑郁共病状态具有可塑性，常和疲劳、睡眠障碍、认知障碍、对环境刺激敏感等有关，基于两者间存在神经免疫炎症、神经递质变化等共享机制，以负性情绪为靶点的药物及认知行为疗法具有坚实的神经生物学基础，重塑异常的神经网络活动是FAP治疗的潜在方向。Fan等开展的一项回顾性研究发现，帕罗西汀作为一种典型的5-羟色胺再摄取抑制剂，能够缓解FAP病人的抑郁、焦虑、睡眠障碍及疼痛症状，也验证了肛门直肠痛这种复杂的情绪体验，能够通过调节疼痛的上下行通路的相关神经递质发挥作用。

肛门直肠传入神经的异常信号通过神经通路上传，与中枢神经系统的结构异常和功能重组相互作用，形成恶性循环，导致疼痛持续和情绪心理问题。FAP的神经病变涉及从肠端至脑端的不同层面，目前对于神经调控疗法治疗FAP针对神经传导通路的不同层面的机制尚不明确，但相关临床研究已经证实无创及微创神经调控技术在慢性疼痛治疗的优势，重复经颅磁刺激(rTMS)等中枢调控优势在于整体调节疼痛处理，脊神经根作为周围神经与脊髓的链接部位，采用针刺八髎穴等骶神经调控可直接阻断或减弱疼痛信号输入，盆底磁刺激等外周调控可以激活末端运动神经纤维和运动终板，改善盆底肌力（见图2）。综上所述，多靶点无创及微创神经调控技术治疗FAP具有良好的应用前景（见表1）。

图2. 不同靶点 FAP 神经调控技术

表1. 近5年无创及微创神经调控技术治疗FAP的临床研究

近年来，神经递质回路异常和皮质可塑性功能障碍的最新发现为 rTMS 治疗神经功能障碍提供了潜在机制。rTMS 基于法拉第电磁感应理论，利用时变磁场无痛无创地在特定脑区诱发感应电流，影响神经电活动、调节神经递质、改善脑内循环及代谢，产生多重神经生物学效应。rTMS 的疗效取决于刺激变量，高频磁刺激对神经元有兴奋作用，可瞬间提高皮质兴奋性，直接促进神经重塑，而低频磁刺激对神经元具有抑制作用，解除健侧半球对患侧半球的过度抑制，也显著影响突触可塑性。

2020年临床神经生理学国际联合会将疼痛对侧MI区高频rTMS列为慢性神经性疼痛的A级推荐疗法。左侧DLPFC区10Hz rTMS是首个治疗抑郁症的FDA获批方案，rTMS通过电磁脉冲影响前额叶皮质与情绪、认知相关脑网络的连接，显示出对疼痛和情绪症状具有巨大的改善潜力 。聚焦于调节FAP涉及的脑区神经回路改变，一项探索性RCT对肝脾不调型FAP病人进行了初级运动皮质M1区高频20 Hz和左侧背外侧前额叶皮质DLPFC区 iTBS模式的rTMS治疗，每日1次，连续治疗10天。结果显示，与假刺激相比，M1区和DLPFC区高频刺激组病人的疼痛强度显著降低，焦虑抑郁症状改善，部分病人内脏敏感性降低，肛门直肠感觉阈值趋于正常化，血清5-HT水平增加。然而，研究缺乏脑-肠传导通路评估及炎症机制验证，未来需通过神经运动诱发电位、功能磁共振等进一步阐明rTMS的神经可塑性机制。

骶神经调控通过对脊髓反射的调节已经被证明是治疗FAP的有效手段。尽管骶神经电刺激(SNM)在 FAP 症状改善的长期疗效已经得到验证，然而作为一种侵入性手段，高昂的价格及并发症常令人担忧。现代医学认为八髎穴解剖位置正对骶后孔，作为一种更微创的疗法，深刺中髎穴和下髎穴也可以直接调节骶神经丛神经通路，改善盆底肌的感觉运动功能，配合电针可以通过阻断P2X4R激活的p38通路抑制 TRPV1表达，缓解肛门直肠痛 。此外，研究显示电针百会和足三里可以下调疼痛-抑郁共病模型小鼠杏仁核、海马及皮质等脑区的ALFF和ReHo，同步缓解神经病理性疼痛和抑郁样行为。Xue等比较了针刺八髎穴与生物反馈治疗FAP的疗效，发现两者均减轻了疼痛症状，而针刺对心理状态方面改善更大，这不仅与刺激粗纤维兴奋、抑制C纤维的激活有关，也反映了对疼痛递质传递的抑制，从而影响上行传导通路及脑区激活，发挥着调神的作用。程思雨等进一步探索了不同参数电针治疗非特异性肛门直肠痛的效果，发现疏密波和疏波在改善肛门功能及情绪方面存在潜在优势。程思雨等的研究显示，电针八髎穴治疗慢性肛门痛可显著缓解病人的疼痛症状，提示八髎穴电刺激疗法是慢性肛门痛的安全、有效治疗手段。未来仍需要多中心随机对照临床研究，比较针刺八髎穴与SNM治疗FAP的远期疗效及安全性，为指导临床治疗方案选择提供佐证。

Xiang等关于肠-脑轴的研究证明，外周腰骶-直肠肛管神经病变是神经元紊乱的主要部位，神经病变通常是不对称和斑片状的，这些神经纤细，对盆腔器官的神经支配相互重叠且复杂，精确识别某条神经功能障碍及其后果在FAP发生发展中的意义并不可行。Yan等采用重复磁刺激的经腰骶神经调控疗法(TNT)通过电磁感应对腰骶自主神经和躯体神经造成刺激，在减轻肛管直肠疼痛的同时，也改善了神经病变。但该研究仅纳入13例病人，疗效评估时间短，其持久性尚不清楚。

基于“神经门控”的经皮胫神经刺激(PTNS)/(TTNS)，通过刺激小腿内侧的胫神经(L₄~S₃)，逆向激活骶丛及骶髓的神经回路，进而影响支配盆底、直肠肛门的S₂~S₄神经根功能，调节异常感觉传入、运动输出及自主神经活动，已经在慢性盆腔痛的治疗中显示出其优势。目前，尚无系统性研究探讨胫神经调控治疗FAP的效果，期待未来可开展相关研究，为FAP的治疗提供新思路。

相关探索性研究发现 FAP 存在明确的肛门直肠传入通路功能障碍，表现出双侧腰骶丛神经病变，相较于直肠部位，该病变更常影响肛门区域，同时，神经病变影响肌肉活动，其常伴有盆底肌运动及协调异常。盆底神经调控属于外周神经调控，直接作用于末梢感受器及外周神经，激活盆底神经，调节盆底肌活性，促进局部血液循环，降低痛觉过敏和对异常性疼痛的感受。盆底磁刺激(PFMS)作为一种非侵入性局部神经调控方式，具有较好的安全性和耐疲劳性，并且磁刺激具有穿透性，刺激深度可直达病变部位，更好地刺激神经，起到缓解疼痛和改善神经功能的作用。罗玲花等研究认为盆底功能性磁刺激能有效改善FAP病人的疼痛程度，短期疗效良好，但由于该研究仅为小样本观察性研究，且缺乏长期随访，对于FAP病人PFMS方案制定还需要进一步探究与实践。本团队基于肛管直肠测压及盆底表面肌电结果，对高张力病人采取低频抑制的刺激模式，低张力病人采用高频兴奋的刺激模式，双向调控肛门括约肌压力。此外，在病人具备一定凯格尔训练基础上，可循序渐进由被动磁刺激转变为主动触发磁刺激的阶梯化训练方案，通过病人肌肉主动收缩时产生的压力信号触发磁刺激仪输出磁场，促进神经-肌肉功能恢复，改善因盆底神经肌肉功能紊乱引起的肛门直肠疼痛，也为FAP的机制化治疗提供了新范式。

FAP是肛门直肠部位的复杂疑难病症，目前尚未形成标准化治疗方案。本文基于肛管直肠的神经解剖学，从自主神经功能紊乱、周围躯体神经病变、神经传导通路异常及中枢神经系统重塑揭示了FAP的发病机制，进一步明确了肠-脑互动异常在FAP的发生和进展中发挥着核心作用。在此基础上，本文总结了rTMS、针刺八髎穴、TNT、PTNS/TTNS、PFMS等神经调控技术治疗FAP的应用进展，并梳理了其潜在机制，创新性地提出多靶点无创和微创神经调控技术通过多层次调节神经可塑性，为难治性FAP的诊疗提供新视角。

当前，无创和微创神经调控治疗FAP的研究仍处于起步阶段，其临床转化与应用面临两大瓶颈：第一，现有干预手段仍以单一靶点为主，且各类神经调控技术适应证尚不明确，尤其缺乏针对多层面神经通路协同调节的高质量临床研究及机制探索；第二，疗效评估体系尚不完善，主要依赖视觉模拟评分法(VAS)等主观量表，缺乏客观神经-肌肉功能动态监测体系。未来研究需结合多学科知识，逐步建立FAP神经调控的联合诊疗标准，进一步探索多靶点无创和微创神经调控治疗模式、作用机制及远期疗效，实现个体化精准神经调控，更好地改善 FAP 病人的身心负担，提高长期生活质量。

信源：张景 朱沁兵 丁艳 赵志鹏 吴佳蕾 樊志敏 薛雅红.神经调控治疗功能性肛门直肠痛的研究进展[J].中国疼痛医学杂志,2026,(5):373~379