特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)，又称“异位性皮炎”是一种与遗传过敏有关的慢性、复发性、炎症性、瘙痒性皮肤病。AD的发病主要分为两期，急性期和慢性期。AD的急性期主要由2型辅助性T(T helper  type 2，Th2)细胞介导，其通过释放白细胞介素4(interleukin 4，IL-4)和IL-13刺激浆细胞产生免疫球蛋白E(Immunoglobulin E，IgE)，IgE与肥大细胞表面受体结合，释放多种炎性介质，从而引起急性瘙痒和红斑。此外，皮肤/肠道微生物群失调也会引起皮肤瘙痒。慢性期则是由Th1、Th17和Th2细胞混合介导的慢性炎症反应，常伴随表皮增生和苔藓化。AD患者常有严重的皮肤瘙痒，并伴有皮疹、脱屑、皮肤干燥、色素沉着等表现，严重降低患者生活质量。过去几十年间，AD发病率逐年增加，全球范围内AD儿童人数高达1.0278亿，中国1~7岁人群AD患病率为8%。

针对AD，国内外开展了多种免疫治疗，例如Janus激酶抑制剂、度普利尤单抗治疗、过敏原免疫治疗。近年来基于“肠道微生物群-大脑皮肤轴”开展的一 系列研究取得了丰硕成果，也有不少研究开始从食物治疗方面入手，尝试通过自然饮食疗法改善AD的症状，其中维生素与AD之间的关系是研究热点之一。维生素种类繁多，主要包括维生素A、维生素B、维生素C、维生素D、维生素E及维生素K。研究表明，维生素在维持生殖、视力、呼吸、消化及皮肤免疫等生理功能方面均发挥着重要作用。其中，维生素A与皮肤健康之间的关联具有重要的研究价值

维生素A

1.1、维生素A的发现：

早在1915年，就有学者发现谷物中含有对动物生长发育至关重要的成分，其中有一类成分被称为“脂溶性成分A”，进而推测脂溶性维生素A的存在。1935年，维生素A在视觉周期中的作用得以确认。至1987年，研究者进一步发现，类维生素A能够激活维生素A代谢的特异性核受体，并通过与靶基因附近的短DNA序列结合，调控基因表达，从而参与细胞增殖与分化等关键生命过程。在距离维生素A发现的80年后“维生素A5”也被发现，其主要指的是9-顺式-13,14-二氢视黄醇及其代谢产物，已被证实在预防饮食相关疾病中具有重要作用。

1.2、维生素A的合成与代谢： 

维生素A指的是任何具有视黄醇生物活性的化合物，而“类维生素 A”既包括天然存在的维生素A，也包括许多视黄醇合成类似物。维生素A主要来源于食用植物性食物(如胡萝卜、红辣椒、生菜)和动物性食物(如鱼、肝脏、牛奶、鸡蛋)等。植物来源的维生素A进入肠道后，首先在肠细胞内部分被转化为视黄醇的长链脂肪酸酯。这些酯类随后被胰腺分泌至肠腔的酶，或由肠细胞直接分泌的酶催化水解，最终被肠道有效吸收。在动物中，维生素A主要以视黄醇酯的形式存在，进入肠道后首先在肠腔中被水解为视黄醇。随后，视黄醇在肠细胞内与长链脂肪酸结合，重新形成视黄醇酯，并被整合进入乳糜微粒，经由淋巴系统进入血液循环。在血液中，视黄醇与特定的转运蛋白结合，被运输至全身各靶器官和组织。在靶细胞内，视黄醇被氧化代谢，生成视黄醇、视黄酸(retinoic acid, RA)、全反式维甲酸(all-trans-retinoic acid, AtRA)等活性形式，进而参与多种生物学过程的调控。 

类视黄醇X受体(retinoid X receptor, RXR)是一种位于细胞核内的转录因子。它不仅能与自身的配体结合，还能根据配体类型，与RA受体、过氧化物酶体增殖物激活受体β和维生素D受体等其他核受体形成异源二聚体，从而广泛参与多种代谢过程的调控。例如，AtRA信号可以结合维甲酸受体(retinoic acid  receptor，RAR)与RXR形成异源二聚体，这类复合物通过其DNA结合域与位于基因调控区域的特定维甲酸反应元件(retinoic acid response element，RARE)结合，调节上百种基因的表达。此外，9-顺式维甲酸进入细胞核后可与RXR结合，通过维生素A-RXR信号通路调控基因转录及特定蛋白质的合成。该信号不仅对胚胎发育具有重要支持作用，也在维持免疫系统功能与皮肤稳态中发挥关键作用。 

维生素A与AD

2.1、维生素A缺乏与AD的临床关联：

维生素A和类维生素A的衍生物在AD的防治方面发挥着重要作用。维生素A可通过其活性形式之一—RA调节机体免疫反应，并维持上皮与黏膜的稳态。缺乏维生素A会增加皮肤炎症的发生风险，提示其在AD的发病机制中具有重要作用。临床研究发现，3~5岁过敏儿童维生素A摄入量明显不足，AD患儿血清维生素A水平显著低于同龄健康儿童，且与AD呈负相关，并与患儿嗜酸性粒细胞(eosinophil，EOS)比例呈负相关。我国AD患儿血清视黄醇水平也显著低于健康儿童，且与特应性皮炎评分量表(SCORing  atopic dermatitis，SCORAD)评分呈负相关。这表明维生素A在AD患者中处于低浓度水平，并可能促进疾病发展。 

2.2、维生素A的免疫调节作用：

维生素A本身并不直接参与机体免疫反应，而是通过其活性代谢产物发挥调节作用。这些活性代谢产物广泛参与多项免疫进程，包括调控固有免疫细胞的活化、维持黏膜屏障的完整性、影响抗原提呈过程、引导淋巴细胞定向归巢至黏膜表面以构建免疫防线、促进调节性T细胞(regulatory T cells, Treg)的分化，以及调节细胞因子的分泌等。经RA预处理的树突状细胞可有效抑制T细胞活化及炎症反应。此外，动物实验证实，补充维生素A可增强母体免疫力，从而为子代提供免疫保护。 

维生素A与肥大细胞：Yang等发现，特应性皮炎患儿体内维生素A水平降低。基于此发现，他们进一步构建了mVAD-pVAD(孕鼠维生素A缺乏喂养—子代维生素A缺乏喂养)AD模型，以探索其潜在机制。结果发现，维生素A缺乏可增强Th2炎症反应(表皮IL-4 mRNA、IL-5mRNA水平升高)和肥大细胞活化，共同加剧AD炎症反应。而外源性补充维生素A可在AD发生早期发挥保护作用，这提示维生A可作为预防性手段延缓AD发生。肥大细胞在过敏性疾病发病机制中具有重要作用。Zhang等发现，过敏状态下拮抗RAR可导致肥大细胞过度活跃并增加其脱颗粒，提示维生素A缺乏可能通过下调RAR受体表达，进而促进肥大细胞活化和脱颗粒，最终引起组胺释放增加。组胺通过上调IL-18Rα与CD69蛋白表达促进EOS活化，进而加剧AD炎症细胞浸润。鉴于维生素A在体内通过多种活性形式参与免疫调节并发挥抗炎作用，因此可通过构建RA、AtRA及视黄醇干预的AD小鼠模型，检测Th2细胞及肥大细胞表面RXR受体信号表达，并分析RXR与下游炎症通路的相关性，进而深入揭示维生素A在AD中的保护机制。 

维生素A与自然杀伤(natural killer，NK)细胞：NK细胞是一种无需预先致敏即可直接识别并杀伤靶细胞的淋巴细胞，作为连接固有免疫与适应性免疫的桥梁，其在过敏性疾病中的作用正日益受到关注。Möbus等发现，AD患者表皮组织中的NK细胞存在失调现象，表现为活化NK细胞减少、静息NK细胞增多。此外，患者血液中还观察到NK细胞凋亡增加或向炎症皮肤外渗增加。在病毒感染动物模型中，当实验动物处于维生素A缺乏状态时，其NK细胞频率与活性均降低；而补充维生素A则可显著提升NK细胞比例，并恢复其活性。此外，AtRA对NK细胞具有重要的调控作用。Jeong等的研究表明，经AtRA处理的NK细胞发生转录组重编程，其产生γ干扰素(interferon-gamma, IFN-γ)的能力下降，但支持Treg分化的能力增强，提示在维生素A富集环境中，NK细胞可获得促进免疫耐受的功能。

这一机制可能在维生素A缓解特应性皮炎炎症中发挥重要作用—通过抑制NK细胞过度活化、减少IFN-γ介导的促炎效应，同时促进Treg介导的免疫抑制作用。值得注意的是，在炎性细胞因子(如IL-15)存在下，某些类视黄醇可增强NK细胞的细胞毒性，提示维生素A对NK细胞的调控具有环境依赖性，其在AD中的作用需结合具体的炎症背景进行综合分析。在此基础上，未来可进一步探究在AD模型小鼠中补充外源性维生素A，观察其所形成的AtRA微环境是否能够重塑NK细胞功能，进而诱导转化生长因子β(transforming growth factor β,TGF-β)产生并促进Treg稳定、分化与功能发挥，从而在AD中重建免疫耐受，最终缓解炎症发展。

维生素A调控T细胞分化：Th2型免疫应答介导过敏性疾病的发生，体外研究发现，AtRA可通过下调2型转录因子有效抑制Th2表型，并同时减少IL-4、IL-13分泌减轻Th2炎症反应。揭示其在过敏性疾病中的重要作用。此外，Treg/Th17细胞失衡是AD免疫紊乱的核心特征之一。Wang等研究证实，AD小鼠体内存在Treg/Th17细胞严重失衡。在稳态环境下，树突状细胞产生的RA与TGF-β协同作用，在初始T细胞分化过程中偏向性诱导Treg发育并抑制Th17分化；此外，肠道中TGF-β水平的升高还可广泛抑制Th1、Th2及Th17细胞反应，从而共同营造有利于免疫耐受和炎症抑制的微环境。RA一方面与TGF-β协同作用，上调叉头蛋白 P3(forkhead box P3, FOXP3)基因表达，促进Treg分化，进而增强抗炎细胞因子IL-10的产生；

另一方面，RA通过抑制IL-6的信号传导，阻碍初始T细胞向Th17细胞的转化。因此，RA在维持Th17/Treg平衡中发挥着至关重要的调控作用。此外，研究者发现负载RA的脂质体在细胞免疫中亦发挥着重要作用。RA脂质体可诱导多种Treg亚群的分化，包括产生IL-10的诱导性共刺激分子(inducible  T-cell costimulator，ICOS)+Treg和FOXP3+Treg，而这些细胞均能有效抑制记忆性T细胞的增殖。这一机制可能对于过敏原再次接触所诱发的过敏反应产生有效的抑制作用。 

AD疾病进展过程中滤泡辅助性T(follicular helper T cells，Tfh)细胞起关键调控作用，有研究证实，AD患者皮损部位的分化簇103(cluster of differentiation103，CD103)-程序性细胞死亡蛋白1⁺(programmed  cell death protein 1，PD-1)⁺Tfh细胞浸润水平显著高于非病变部位，这一现象提示该亚群在AD皮损的发生发展中具有重要功能。在AD小鼠模型中，研究人员同样观察到Tfh细胞亚群失衡的特征：CD4+C-X-C趋化因子受体5型(C-X-C chemokine receptor type5，CXCR5)+IFN-γ+Tfh1细胞、CD4+CXCR5+IL-17A+Tfh17细胞和CD4+CXCR5+IL-21+Tfh21细胞比例显著增加，而具有免疫抑制功能的CD4+CXCR5+FOXP3+滤泡调节性T(follicular regulatory，Tfr)细胞比例显著减少。

值得注意的是，Tfr可通过有效抑制Tfh驱动的IgE产生，发挥预防AD发生的保护作用。尽管目前关于AD中Tfh的研究已取得一定进展，但整体仍较为有限。现有证据表明，Tfh/Tfr细胞平衡可能是调控AD发病的关键因素，而维生素A补充对AD状态下Tfh的具体调控作用及机制仍处于未知状态。基于此，未来可通过构建AD小鼠模型，系统探究维生素A缺失及补充对Tfh/Tfr细胞平衡的调控效应；同时在体外实验中，借助转录组学技术分析视黄酸受体α(retinoic acid  receptor alpha，RARα)下游靶基因的表达特征，深入阐明维生素A调控Tfh细胞分化的分子机制，为AD的免疫干预提供新的理论依据和潜在靶点。 

维生素A与固有淋巴样细胞(innate lymphoid cell，ILC)：ILC是AD发病机制中的核心驱动细胞， 通过快速响应上皮源性警报素、大量分泌2型细胞因子、破坏皮肤屏障功能以及与Th2细胞协同放大炎症，在AD的起始和慢性期发挥关键作用。研究发现，IL-33转基因AD小鼠病变皮肤、局部淋巴结及外周血中ILC2数量显著增加，皮肤中的ILC2可被胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)、IL-33及IL-25激活。这些细胞因子在AD患者中高度表达，提示ILC2在AD的发病过程中发挥着关键作用。此外，RA与IL-2及IL-33协同作用，可诱导产生分泌抗炎因子IL-10的ILC亚群。在变应性疾病中，该亚群失去原有的ILC2表型，转而获得Treg样表型，被称为ILCregs。体外实验表明，ILCregs可通过分泌IL-10负向调控CD4+T细胞及ILC2的增殖，从而可能促进炎症的消退。

研究发现，缺乏维生素A喂养的小鼠体内ILC3亚群显著减少，补充RA则可有效增加小鼠体内的ILC3。综上，RA在机体炎症状态下对ILC的分化及功能发挥着重要调控作用，且ILC亚群的分化呈现疾病状态依赖性。然而，目前关于RA调控ILC在AD中的具体作用，相关研究仍较为有限。目前已知ILC2在AD中发挥促炎作用，而具有免疫调节功能的ILCregs在AD中的作用尚未被探索。尽管RA补充已被证实可增加ILC3亚群数量，但在AD背景下，其对ILC2的影响及ILC整体分化趋势仍需系统研究。因此，未来应重点探究RA对AD中ILC2的调控作用，并深入分析ILC亚群的分化动态，以揭示其在AD免疫病理中的潜在机制。 

菌群-视黄醇代谢轴

AD免疫调节的新视角研究表明，AD儿童肠道菌群存在明显失调，部分菌群丰度与Th2型炎症因子水平呈正相关，提示菌群调控有望成为AD的新型治疗策略。近年来研究者利用植物乳杆菌FN029干预AD小鼠，发现口服该菌株可通过激活视黄醇代谢通路，促进Treg的转化并调节免疫平衡，降低小鼠血清中IL-4、IL-12、IL-33及IgE水平，显著减轻由钙硫醇和卵清蛋白诱导的AD炎症反应。Qi等证实AD患儿肠道微生物菌群经双歧杆菌FN120和长双歧杆菌亚种FN103交叉喂养后可被重塑，将重塑菌群移植进AD小鼠可激活视黄醇途径，促进免疫耐受，预防AD发生。

更为重要的是，肠道或皮肤菌群可能通过视黄醇代谢通路影响Treg的分化与功能，从而参与AD炎症反应的调控。其潜在机制可能与RA促进初始CD4+T细胞向Treg分化、抑制Th2型炎症因子释放，以及调节Treg/Th17免疫平衡等过程密切相关。这一发现揭示了“菌群-维生素A代谢-AD免疫调节”之间的新联系。可研究AD患儿的肠道菌群特征，并分析特征性菌群与维生素A水平之间的关联。进一步构建AD小鼠模型，验证核心菌群通过何种活性形式的维生素A调控T细胞分化，进而调节免疫失衡，减轻AD相关的炎症反应。为深入理解AD发病机制及开发基于微生态的干预策略提供重要理论依据。 

总结与展望

AD正构成一项重要的全球性儿童健康挑战，其发病率在近年来呈持续上升趋势。目前，AD的临床治疗主要依赖类固醇类药物及生物制剂，但仍存在疗效不足或潜在副作用等问题。维生素A作为一种天然活性物质，其在AD治疗中的潜在价值值得深入研究。然而，目前尚缺乏维生素A与类固醇在AD治疗中的系统疗效对比研究。未来可研究单纯维生素A干预、单纯类固醇干预、以及维生素A联合不同剂量类固醇的干预，通过系统比较筛选出疗效最优的联合治疗方案，为临床实践提供参考。