乙肝发作可作为 CHB 自然病程的一部分自发出现，也可由诱发因素引发（表1）。诱发因素包括启动抗病毒治疗、停用抗病毒治疗、出现耐药突变株、接受免疫抑制治疗或化疗期间/之后、免疫重建治疗后以及HCV治疗后。新型治疗药物相关的乙肝发作需特别关注。其部分乙肝发作与HBsAg水平下降相关，可将其归为治疗性发作，但需与药物性肝损伤相鉴别。

对于自发性乙肝发作，CHB感染的自然病程复杂且呈动态变化，HBeAg阳性患者自发性乙肝发作的年发生率约为13%~60%，HBeAg 阴性患者为 6%~33%。典型乙肝发作中，ALT 升高至峰值时，HBV DNA水平开始下降。ALT＞5倍ULN的患者中，高达51%会发生HBeAg血清学转换。自发性乙肝发作通常可自行缓解，HBeAg 阳性CHB患者中仅20% 的发作症状持续超过2个月，而HBeAg阴性患者中约30%发作症状会持续存在，且HBsAg 清除的情况较为罕见。

表1 乙肝发作的原因和考虑因素

HBV再激活指病毒复制再次出现或载量升高。病毒再激活可分为两种情况，一是发生在 HBsAg阳性患者中，二是发生在HBsAg阴性的既往HBV感染恢复者中。肝病学会针对再激活制定了不同的阈值标准（表2）。对于接受抗病毒治疗的患者，停用NA后可能发生再激活，欧洲肝脏研究学会（EASL）和亚太肝脏研究学会（APASL）将此情况下的病毒学复发定义为停止抗病毒治疗后HBV DNA≥2000 IU/ml。

表2 HBV再激活定义

HBV再激活描述的是HBV DNA的变化，而乙肝发作指伴随HBV DNA变化相关的ALT异常。停用NAs后发生的乙肝发作也被称为临床复发或生化复发。但目前文献中对其定义差异较大，导致不同研究中发作频率和严重程度难以比较。目前针对ALT升高提出了多种判定阈值标准，包括绝对值、与基线相比的倍数变化或两者结合。APASL和美国肝病研究学会（AASLD）指南要求ALT＞5倍ULN。ALT正常值界定也存在差异：部分研究将40 U/L作为ALT的ULN，部分研究采用实验室正常参考范围，AASLD使用男性35 U/L、女性25 U/L的阈值。

乙型肝炎发作可进展为显性重症肝炎甚至肝失代偿。目前对于“重度乙型肝炎发作（severe hepatitis B flare）”的定义尚未形成共识，既往研究提出的定义包括：HBV DNA≥100000 IU/ml且ALT≥10倍ULN、仅 ALT≥10倍ULN、ALT≥20倍ULN、ALT≥1000 IU/ml 或ALT≤1000 IU/ml且胆红素≥3.5 mg/dL和/或INR≥1.5等。在当前背景下，乙肝发作的严重程度不应仅以ALT升高程度来描述，还应结合其对肝功能造成的损害程度。因此，ALT＞10倍ULN或ALT＞ULN且合并肝功能失代偿（APASL）（胆红素≥2.5×ULN和/或INR≥1.5）将是合适的判定标准。重度或反复急性发作的患者中，25%~50%可能进展为肝功能失代偿，进而发展为慢加急性肝衰竭（ACLF）。

在乙肝发作情况下进行仔细监测至关重要，特别是对于可能无症状的重度发作。图1为管理算法建议。

➢明确病因

首先，必须明确HBV为肝损伤的病因，并评估HBV相关或非相关的诱发因素。对于重度发作或ACLF患者，应筛查其他导致急性肝炎的原因（表3）。

表3 重度乙肝发作患者的评估

HAV：甲型肝炎病毒，HCV：丙型肝炎病毒，HDV：丁型肝炎病毒，HEV：戊型肝炎病毒，CMV：巨细胞病毒，EBV：EB病毒，HSV：单纯疱疹病毒，VZV：水痘-带状疱疹病毒，HELLP综合征：溶血、肝酶升高及血小板减少综合征，MASH：代谢相关脂肪性肝炎

➢评估病情严重程度

除ALT水平外，还需评估肝功能指标（胆红素、INR、白蛋白）和肾功能等指标，并结合临床评估判断是否存在肝衰竭体征（腹水、肝性脑病），这些可用于计算预后评分并确定管理策略。

➢预后标志物与模型

重度乙肝发作进展为肝功能失代偿、ACLF时，可借助预后模型预测患者死亡率及肝移植需求，但ACLF的定义与预后模型尚不统一。研究显示，HBV 特异性预后模型在 HBV-ACLF 患者中的表现通常优于通用评分模型。其中，COSSH-ACLF II评分基于954例 HBV-ACLF患者开发，通过 INR、肝性脑病、中性粒细胞、总胆红素、尿素和年龄六项因子，可预测28天及90天死亡率。此外，TPPM、HINT 和 AARC-ACLF 等模型也被证实具有较好的预测价值。MELD评分及其动态变化在评估短期死亡风险和肝移植优先级方面仍被广泛应用。

图1 重度乙肝发作的评估与管理流程

识别重度乙型肝炎发作后，首要任务是启动NAs抗病毒治疗。首选恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯 (TDF) 和富马丙酚替诺福韦(TAF) 。多项研究表明，乙肝发作患者的死亡率与启动抗病毒治疗时的肝功能状态相关，进展为ACLF后，患者死亡率显著升高，并随着 MELD 评分升高而恶化，特别是>24.5时。因此，NAs对重度乙肝发作患者的挽救效果，取决于肝脏储备，尤其是启动抗病毒治疗时的MELD评分。早期干预可改善预后。荟萃分析显示，接受NAs治疗的HBV ACLF患者3个月死亡率从77.3%改善至44.8%。

重度乙肝发作和ACLF的管理，应遵循控制 HBV 复制的首要原则，同时根据减轻重度炎症、促进肝细胞再生的原则，考虑采用辅助治疗，具体方式以及干预时机需要个体化考虑。

• 皮质类固醇

目的是在NAs抑制病毒的同时减轻严重炎症并防止灾难性的肝损伤。随机对照试验显示，在所有患者均接受NAs抗病毒治疗的基础上，甲泼尼龙治疗将基线MELD评分为23的乙肝急性发作患者6个月死亡率从42.5%降至32.4%。但皮质类固醇会增加感染风险，并非对所有患者均有益，尤其是晚期ACLF患者。综上，皮质类固醇的使用需谨慎评估。

• 人工肝支持系统（ALSS）

在ALSS中，治疗性血浆置换（TPE）是HBV-ACLF 中研究最多的治疗手段。TPE治疗ACLF的推测机制是清除炎症细胞因子、损伤相关分子模式和内毒素，改善单核细胞吞噬功能和线粒体呼吸，增加抗炎细胞因子 IL-1 受体拮抗剂，带来潜在的生存获益。两项近期的荟萃分析显示，TPE可显著提高 ACLF 患者30天生存率（风险降低30%~36%）和90天生存率（风险降低19%~21%）。目前整体研究数据表明，在各类ALSS中，TPE对HBV-ACLF患者的治疗效果最佳，可提高生存率。APASL指南推荐，将TPE作为ACLF患者肝移植的过渡治疗手段。

• 其他疗法：N-乙酰半胱氨酸、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和间充质干细胞移植在重度乙肝发作中的疗效尚不明确，在获得更多研究数据前，仅可作为研究性治疗手段。

对于出现严重肝功能失代偿或ACLF的患者，肝移植往往是唯一的根治性手段。

HBV发作是CHB的严重且常见并发症，可自发出现，亦可由外源性因素诱发。虽多能自行缓解，但存在进展为肝功能失代偿、ACLF 的风险。对其评估需明确诱因、排除非 HBV 相关病因，同时评估临床失代偿、肝功能指标、肝硬化及并发症情况，这些均为重要预后评估因素。临床需尽早启动口服抗病毒治疗，若出现胆红素升高、INR延长，必要时应考虑采取挽救治疗措施，并开展肝移植的相关讨论与准备工作。

参考文献：

Lim SG, Buti M, Feld JJ,et al. SEVERE HEPATITIS B FLARE AND LIVER FAILURE - CURRENT ASSESSMENT AND MANAGEMENT. Clin Mol Hepatol. 2026 Mar 18.

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