普通人群的一级预防主要针对肝癌致病因素预防。全球范围内HBV感染是HCC的主要病因。预防HBV的重要措施是接种乙肝疫苗，可降低HBV相关HCC的发病率。

对于长期接受抗病毒治疗的患者，二级预防需要优化早期HCC检测和预防性干预措施。基于临床变量的HCC风险评分已进行广泛研究，以提高慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者的早期HCC检出率。在荟萃分析或区域患者人群中对评分进行的系统比较表明，REAL-B等评分具有更优性能。核苷(酸)类似物[nucleos(t) ide analogues,NAs]抗病毒药物———恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）及富马酸丙酚替诺福韦酯（TAF）的应用显著降低了HBV患者进展为肝硬化及HCC的风险。α干扰素（IFNα）也可降低慢性HBV患者进展为HCC的风险。此外，回顾性临床研究提示阿司匹林和他汀类药物可能作为HBV相关HCC的化学预防，具体需进一步研究。

NAs的三级预防可能控制根治性手术/消融治疗后的HCC复发，在一项包含20项研究（8,204例患者）的荟萃分析中，NA的使用与较低的术后复发率相关（RR,0.69）。

尽管目前尚无丙型肝炎预防性疫苗可用，但HCV感染已可通过近年研发的下一代直接抗病毒药物（DAAs）实现治愈。基于DAA或干扰素方案的抗病毒治疗可作为HCV相关HCC的二级预防。通过抗病毒药物治疗的HCV（即持续病毒学应答，SVR）可将HCC发病率降低50~70%。以DAA为基础的治疗方案在代偿和失代偿期肝硬化的HCV感染患者中耐受性良好，HCC发病率降低（HR，0.29）。

营养过剩、肥胖、高血压、血脂异常、血糖异常/糖尿病、高尿酸血症等代谢综合征表现，以及与其相关的MASLD/MASH已成为西方国家肝硬化及HCC的主要原因，其发生率在我国也快速升高。多种改善代谢紊乱的措施可作为HCC的二级预防，例如药物治疗以及包括饮食、膳食补充剂和运动锻炼在内的生活方式干预。多种分子靶向药物被积极开发用于MASLD/MASH的治疗。例如，Resmetirom[一种甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂]在III期MAESTRO-NASH试验中显示非肝硬化MASH患者的肝纤维化显著减少，并成为首个FDA批准用于治疗MASH的药物。

ALD可增加发生HCC的危险性，有慢性肝炎且长期饮酒者发生HCC的风险更高。对于过量饮酒的高危人群，可以通过教育和/或行为干预实现ALD的一级预防。戒酒是预防ALD不良后果的有效策略。此外，多项研究表明，吸烟也是HCC的危险因素，且可增加HBV和HCV的致癌作用。对此，戒烟有助于预防HCC。

在流行病学上，黄曲霉毒素（aflatoxin B1，AFB1）与HCC有密切的关系。在我国东南沿海，气候温暖、潮湿，适宜黄曲霉生长，谷物中AFB1的污染曾经较为普遍，这些地区也是HCC高发地区。可通过测量体液样本中的AFB1相关加合物，以检测AFB1的暴露。另外，水体富营养化后蓝藻水华可产生次生污染物蓝藻毒素，其中主要是微囊藻毒素（microcystin）。近年来细胞和动物实验提示该毒素具有致癌效应，可能是促进HCC发生的重要危险因素。我国流行病学研究显示，长期饮用被蓝藻污染的水与HCC的发生有相关性。对此，需注意饮水安全和质量。