腱鞘巨细胞瘤（TGCT）作为一种罕见的间叶源性肿瘤，虽多为良性且极少转移，但因其对关节功能的严重破坏，对患者的生活质量造成了极大影响。长期以来，手术是治疗TGCT的主要手段，但对于复发或不可手术的TGCT患者，临床医生往往面临"无药可用"的困境。
随着盐酸匹米替尼胶囊在中国正式获批进入临床实践，中国TGCT治疗正式步入了“手术+靶向”的综合治疗阶段。作为中国首个且目前唯一获批的高选择性集落刺激因子1受体（CSF-1R）抑制剂，匹米替尼以显著的客观缓解率（ORR）和关节功能获益，为解决TGCT临床痛点提供了强有力的“本土化”方案。
为了助力CSF-1R抑制剂在TGCT临床实践中的合理应用，规范TGCT的诊疗模式，提高患者获益，医脉通打造了“Pimi-Evidence · 真知灼腱”栏目。本期特邀北京积水潭医院
分子生物学研究证实，CSF-1/CSF-1R信号通路是TGCT发生发展的重要驱动因素。请您首先为我们介绍TGCT的疾病特点，并从分子生物学角度阐述TGCT肿瘤发生发展的机制，这一机制的阐明如何为靶向治疗提供了突破性的理论基础？
徐海荣教授：
TGCT是一种罕见的、局部侵袭性间叶源性肿瘤，主要发生在关节、腱鞘及滑囊等部位，临床上往往表现为疼痛、肿胀、僵硬和关节功能障碍，有结节型和弥漫型两种分类[1]。结节型TGCT多见于手、足部位，自然病程较为温和，大多为单发局限病灶，手术切除效果良好，术后复发率较低。 而弥漫型TGCT好发于膝关节、踝关节、髋关节等大关节，侵袭性更强且症状更重，若不及时治疗或反复复发，可能会导致慢性、致残性疾病，造成受累关节功能严重受损[2]。数据显示，弥漫型TGCT手术切除复发率较高，5年复发率约45%[1-2]。系统治疗方案的缺乏使临床医生在面对无法手术或复发患者时往往陷入“无药可用”的被动局面，亟需创新疗法填补治疗空白。
机制方面，TGCT的发生发展与CSF-1过度表达密切相关，其本质是滑膜细胞发生了基因异位重排，形成了新的融合基因，从而导致CSF-1/CSF-1R通路的持续激活，诱导表达CSF-1R的巨噬细胞和炎性细胞等非肿瘤细胞的募集，形成肿瘤。研究显示，TGCT中仅少数细胞（2%-16%）为肿瘤细胞，非肿瘤炎性细胞的异常聚集是疾病进展的重要基础[2]。TGCT分子机制的阐明不仅从病因学上揭示了TGCT肿瘤的本质，也为其精准治疗提供了理论依据。
匹米替尼对CSF-1R的选择性超过其他激酶40倍以上，请您从药物化学和药理学的角度，解读这种高选择性设计背后的科学逻辑。在临床转化层面，这种高选择性如何转化为I期研究中观察到的早期疗效？
徐海荣教授：
作为一种口服的小分子CSF-1R抑制剂，匹米替尼可以特异性抑制CSF-1R的磷酸化，从而破坏表达CSF-1R的非肿瘤炎性细胞向肿瘤部位的迁移、增殖和聚集过程，实现抑制肿瘤的效果。临床前研究结果显示，匹米替尼对CSF-1R具有极强的抑制活性（IC50＜30 nM），选择性更是达到CSF-1R家族中其他酪氨酸激酶（KIT/FLT3/PDGFRa/VEGFR2）的40倍以上[3]。更重要的是，这种高选择性在Phase I研究中得到了充分的药效学验证：非经典单核细胞（NCM）减少超过85%，血浆CSF-1水平显著升高，CD163阳性巨噬细胞在皮肤和肿瘤组织中明显减少，这些生物标志物的改变直接证实了匹米替尼对CSF-1R通路的精准抑制。对CSF-1R的高选择性与强抑制性是匹米替尼治疗TGCT的核心基础，这使得匹米替尼可以更集中地作用于目标通路，提升疗效并降低毒副作用。
在临床转化层面，高选择性与强抑制性带来的最直观的表现就是早期的确切疗效：匹米替尼在常规给药剂量（50mg/QD）即可高效、持续阻断CSF-1/CSF-1R通路，1b期研究中，13周首次评估时，患者的ORR即高达56%，为TGCT患者带来了早期、强效的肿瘤控制效果[4]。
从安全性角度来看，匹米替尼的高选择性在I期研究中体现为显著的安全性获益，请您从作用机制的角度解读，为什么高选择性能够带来这些安全性优势？对于TGCT这类需要长期治疗的患者，这种安全性特征有何重要意义？
徐海荣教授：
在北京积水潭医院牵头开展的多中心1b期研究中，匹米替尼同样展现出良好且可控的安全性特征，大多数治疗期间发生的不良事件（TEAE）为轻至中度（1-2级），未见毛发色素减退及严重肝脏毒性。肌酸磷酸激酶（CPK）和转氨酶升高等TEAE并无明显临床表现，且大多在停药后恢复正常[4]。
以往在TGCT领域尝试使用的伊马替尼等药物均为泛靶点TKI，与PDGFR/c-KIT等酪氨酸激酶受体强结合，对CSF-1R存在交叉抑制作用，因此可以抑制TGCT进展但疗效有限。而匹米替尼的高CSF-1R选择性使得其在抑制CSF-1/CSF-1R信号通路异常活化的同时，与其他激酶的交叉反应有限，有效减少了对非靶向通路的影响，这也是其良好安全性的核心原因。良好的安全性表现既保障了治疗的持续性，又减少了不良事件对患者生活质量的影响，有助于提高患者治疗依从性，保障长期获益。
从长期安全性来看，Phase Ib研究的数据更加令人振奋：患者中位治疗时长达20.67个月，83.9%的患者在数据截止时仍在治疗中，仅5%的患者因不良反应停药。这些数据充分证明了匹米替尼优异的长期耐受性。
作为中国首个获批用于治疗TGCT的高选择性CSF-1R抑制剂，匹米替尼的早期探索历程备受瞩目。回顾Phase I研究爬坡设计，为什么最终选择50mg/QD作为推荐剂量？这些为后续的研究和临床实践带来了哪些指导价值？
闵理教授：
Phase Ia期研究的核心目的在于确定安全有效的临床治疗剂量，该研究采用3+3剂量爬坡设计以确定最大耐受剂量（MTD）以及扩展队列的推荐剂量，共纳入74例晚期实体瘤患者，初始设定了25mg/QD、50mg/QD、75mg/QD和100mg/QD四种剂量分组[5]。最终选择50mg/QD作为后续研究与治疗的推荐剂量是剂量爬坡过程中药代动力学特征、早期疗效信号与耐受性三者平衡的结果。
药代动力学数据显示，单次和多次给药后，匹米替尼的血浆暴露量随剂量增加的幅度略低于剂量增加的比例。匹米替尼口服后可被迅速吸收，单次给药后，不同剂量组达峰时间为0.87-1.52小时，半衰期为43.6-63.5小时，表明每日一次给药即可实现持续的药物暴露。
疗效方面，在匹米替尼治疗后，NCM数量减少了85%以上。25mg/QD和50mg/QD剂量组治疗后血浆CSF-1水平显著升高，并在50mg/QD时达到平台期，最高诱导幅度约为40倍，这表明该剂量已实现充分的靶点抑制。此外，在50mg/QD剂量下，还观察到皮肤和肿瘤组织中CD163阳性巨噬细胞数量减少。上述药效学变化进一步支持匹米替尼对CSF-1R的高抑制活性以及潜在的缩瘤价值。
而在安全性与耐受性方面，74例患者中共55例患者出现了任意级别的治疗相关不良事件（TRAE）；≥3级TRAE发生率为22%，CPK升高是唯一发生率＞10%的TRAE（11%）；仅3例患者发生严重TRAE。
总体而言，1期研究中匹米替尼良好的耐受性和药代动力学/药效学数据为后续研究的开展提供了坚实的科学基础，也为临床实践中个体化剂量的调整提供了一定的依据与参考。
匹米替尼Phase Ib的TGCT扩展队列在第13周首次评估时ORR即达56%，展示出快速起效的特点。对于TGCT患者而言，早期获得肿瘤缓解意味着什么？研究采用RECIST v1.1和TVS双重评估标准，这种设计有何价值？
闵理教授：
对包括TGCT在内的所有肿瘤患者而言，实现早期缓解都是极为重要的诉求与治疗目标。1b期研究结果显示，匹米替尼治疗第13周时ORR达到56%，说明超过半数的患者在用药3个月时肿瘤即可明显缩小。早期快速缓解确证了匹米替尼可以抑制肿瘤对关节和骨质的侵蚀，尽早帮助患者改善疼痛与关节功能障碍等临床症状，这对于发病年轻相对较轻、对生活质量需求较高的TGCT患者而言至关重要。另一方面，早期肿瘤缓解也可以大大提高临床医生和患者对治疗的信心与接受度，改善治疗依从性。
在疗效评估方面，研究采用了RECIST v1.1和TVS的双重影像学评估标准，这无疑是更贴合TGCT疾病特点的科学考量。RECIST v1.1是实体瘤疗效评估的通用标准，更侧重肿瘤线径的变化（肿瘤直径下降30%以上定义为部分缓解）；而TGCT，尤其是弥漫型TGCT呈不规则生长，TVS标准侧重于肿瘤整体退缩情况的评估，可以更准确地评估TGCT患者的肿瘤退缩情况（肿瘤体积评分降低50%以上定义为部分缓解），避免遗漏疗效信号，经TVS评估的109周时的ORR为75%[4]。两者结合，既保障了研究数据的规范性与可比性，又提升了疗效评估的准确性，让我们更客观地认识到匹米替尼的疗效。
匹米替尼Phase Ib研究显示第109周时ORR高达85%，展现出持久的长期缓解效果。这种持久缓解对于TGCT患者有何重要价值？与其他CSF-1R抑制剂相比，匹米替尼在长期疗效方面有何特点？
闵理教授：
除了快速起效，匹米替尼在治疗TGCT时也展现出持久且稳定的长期获益，治疗第109周时ORR进一步提升至85%，这充分印证了匹米替尼作为TGCT长期治疗手段的可行性[4]。作为外科医生，我们始终希望能以最小的创伤为患者带来确切的疗效。尤其对于罹患TGCT的年轻患者，药物治疗若能实现长期稳定的疾病控制，就能最大程度地保护患肢功能，这无疑是我们更希望看到的治疗选择。
总体而言，匹米替尼长期疗效展示出两大特点：一是疗效显著且随着治疗持续缓解率进一步提升，ORR从13周的56 %到109周的85%，93.8%早期缓解患者在6个月后仍维持缓解，80%疾病稳定（SD）患者后续改善为部分缓解（PR），说明其疗效具有累积性与持续性；二是长期治疗的耐受性与安全性良好，仅5%的患者因不良事件停药。这两点共同说明，匹米替尼为TGCT患者带来了一种安全、有效、持久的治疗选择。但作为一种新型药物，我们也需要在临床实践中持续探索更合适的长期治疗模式，用更高效、更安全的方式帮助患者获得更好的治疗结局。
随着匹米替尼在中国的获批应用，TGCT的治疗格局正在发生深刻变化。从两位专家的分享中我们可以看到，这不仅是一个新药的上市，更是TGCT治疗理念的革新：从单纯的手术切除到基于分子机制的精准靶向，从短期的疾病控制到长期的功能保护。 未来，随着更多临床实践经验的积累和研究数据的完善，匹米替尼有望为更多TGCT患者带来治愈的希望。
徐海荣 教授
首都医科大学附属北京积水潭医院
闵理 教授
四川大学华西医院骨科 党总支书记兼副主任 骨与软组织肿瘤亚专业主任
主任医师，教授，博士研究生导师，美国哈佛医学院麻省总医院博士后
首届国家优秀青年医师
四川省学术和技术带头人
四川省“卫生健康英才计划”中青年骨干人才
中国医药教育协会骨与软组织肿瘤专委会 副主任委员
中国初级保健基金会骨与软组织肿瘤专委会 副主任委员
中国抗癌协会（CACA）肉瘤专委会 常委
中国抗癌协会（CACA）骨肿瘤及骨转移瘤专委会 常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤专委会 常委
国际矫形与创伤外科协会（SICOT）中国部骨肿瘤学组 常委
四川省医师协会骨科医师分会 副会长
四川省医学会骨科专委会 副主任委员
四川省中西医结合学会骨科专委会 副主任委员
四川省国际医学交流促进会骨与软组织肿瘤专委会 副主任委员
成都市医学会骨科专委会 副主任委员
《中华骨科杂志》通讯编委
审批编号：CN-PIMI-00024；有效期：28 Feb 2028，仅供医疗卫生专业人士参考
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