异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是多种血液系统疾病的潜在根治性手段，但接受allo-HSCT的患者的预后受供者配型、预处理方案、移植物抗宿主病（GVHD）等多种因素影响。

近年来，昼夜节律对造血与免疫功能的调控作用逐渐成为研究热点，既往中国研究提示¹，干细胞输注时间可能作为新型调控因素影响患者的移植预后。然而，这类具有临床转化潜力的研究成果，亟需在不同医疗场景中开展验证，以明确其普适性。

近日，日内瓦大学医院团队完成的一项回顾性验证队列研究²，针对输注时间与接受allo-HSCT的患者预后的关联进行了深入探索，不仅回应了既往中国研究的核心结论，更揭示了医疗诊疗实践异质性对“时间疗法”转化应用的重要影响，为该领域的进一步探索提供了关键参考。

生物钟通过调控激素分泌、免疫活性等生理过程，参与免疫治疗疗效的调节，这一机制已在临床前研究中得到证实。既往中国研究进一步将这一视角延伸至allo-HSCT领域，通过小鼠模型与临床队列研究发现，下午2点前输注外周血干细胞可降低急性GVHD发生风险，改善患者生存率。

但在临床实践中，不同医疗中心的诊疗流程、患者管理模式存在差异，可能导致输注时间分布特征不同，进而影响“时间临界值”的适用性。因此，在既往中国研究的基础上，开展不同地区、不同医疗中心的外部验证，成为推动该成果临床转化的关键前提——这也是该项研究的核心初衷。

该研究纳入2015年至2024年间368例首次接受外周血干细胞移植的患者，首先采用既往中国研究中确立的“下午2点”作为输注时间临界值，对入组患者进行分层分析。结果显示，下午2点前、后输注组患者的2年总生存（OS）率、无进展生存（PFS）率、无复发生存（RFS）率均无显著差异；各级急性GVHD累积发生率、2年非复发死亡（NRM）率与复发率也无统计学差异。

这一结果揭示了核心问题——输注时间的临床分布特征存在中心异质性。进一步分析发现，既往中国研究中的输注时间呈轻度正偏态分布，峰值与中位数均与“下午2点”临界值契合；而该项研究的输注时间呈双峰分布，第一个峰值出现在上午11点，第二个峰值出现在下午2点。这种分布差异，很可能是导致相同临界值无法重复研究结果的关键原因。

为适配不同中心的诊疗实践特征，研究团队采用数据驱动法，以2年OS率为主要终点开展进一步分析，最终确定11:17为最佳分层临界值。基于此，患者被重新分为“上午11点前输注组”（63例）与“上午11点后输注组”（305例），两组患者的临床基线特征、移植相关特征基本均衡，仅在移植物冻存状态上存在差异：上午11点前输注组接受冻存移植物的患者比例显著高于上午11点后输注组（67% vs. 31%，P<0.001）。

进一步分析结果显示，输注时间与患者预后存在明显关联：上午11点前输注组的2年OS率显著高于上午11点后输注组（83% vs. 65%，P=0.0078），2年NRM率显著低于上午11点后输注组（3.2% vs. 13%，P=0.02）。两组患者的复发率、中性粒细胞植入时间无显著差异；各级急性GVHD的发生风险在上午11点前输注组呈降低趋势，但无统计学意义。

研究团队指出，这一趋势可能受上午11点前输注组样本量较小的影响，导致检验效能不足，也可能提示输注时间对移植预后的影响，并非仅通过调控急性GVHD发生风险这一单一途径实现。

鉴于两组患者的移植物冻存状态存在差异，研究团队将该变量纳入多变量分析。结果发现，上午11点后输注与OS率降低呈显著相关性（P=0.015），且与NRM升高相关，但无统计学意义，但仍呈现明确趋势。这一系列结果，充分证实了输注时间对接受allo-HSCT的患者预后的独立调控作用。

当前，allo-HSCT仍面临较高的复发率与死亡率，临床亟需更多高效、便捷的优化策略。从既往中国研究的发现，到日内瓦队列的验证与突破，allo-HSCT领域对“时间密码”的探索不断深入。该项验证研究证实，调整干细胞输注时间有望成为优化移植患者预后的新路径，而医疗诊疗实践的异质性，是这一策略临床转化过程中不可忽视的重要因素。展望未来，随着更多相关前瞻性临床试验的推进，若“上午11点前输注”的获益能得到进一步证实，将有望为全球血液科医师提供更多实践参考，让更广泛的血液系统疾病患者从allo-HSCT中获益。