作者：河南省洛阳正骨医院（河南省骨科医院）    樊巧

膝骨关节炎（KOA）是较常见的慢性退行性疾病，患病率逐年上升，其特征为关节软骨退变、滑膜炎症和骨赘形成，发病机制复杂，主要受多种因素的影响，包括创伤、肥胖、衰老、劳损以及遗传等，涉及多种信号通路的调控。预测到2050年全球KOA患者将上升为6．42亿。软骨的正常功能和自体修复都依赖代谢调控，当代谢调控失衡时，细胞外基质（ECM）合成异常。ECM作为信号分子，能够调控多种生物反应，维持动态组织的完整性。多种慢性疾病的发生都与ECM失调密切相关，炎症、损伤、感染等都会改变ECM的组成和力学性能，进而引发一系列免疫反应。根据患者的主要病理、生理特征，KOA可进一步分为软骨降解驱动、骨重建驱动、炎症驱动和疼痛驱动亚型四种亚型。KOA的发病机制主要源于关节内环境的失稳与关节软骨的破坏，涉及多种细胞因子、生长因子和信号通路的相互作用。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联信号通路是细胞内一条重要的信号传导通路，广泛参与多种生理和病理过程，在KOA的研究中逐渐受到关注。该信号通路分支有4条：细胞外信号调节激酶（ERK）、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）、c-JunN-末端激酶（c-JNK）和ERK5（见图1）。

MAPK信号通路在多种细胞和组织中调节细胞增殖、凋亡、分化、炎症反应等生物学过程。近年来，越来越多的研究表明MAPK信号通路与KOA的发生和发展密切相关，MAPK信号通路通过调节关节软骨细胞的代谢和功能，可能参与关节软骨的退行性改变，并引发炎症反应。在KOA的病理过程中，JNK和p38MAPK信号通路的激活被证实能够调节关节软骨细胞的凋亡及炎症因子的产生，从而加重软骨损伤。增强ERK信号通路活性可导致关节软骨细胞的损伤和破坏，进而诱导KOA的发生；而过度激活的ERK通路又会导致软骨细胞过度增殖，形成软骨增生，最终导致关节功能障碍。尽管MAPK信号通路在KOA中的作用机制已得到初步阐明，但仍存在许多问题需要进一步研究。

本文探讨了影响MAPK信号通路在KOA中表达的相关活性因子、酶和药物载体，包括胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、基质金属蛋白酶（MMPs）、含1型血小板结合蛋白重复序列的解聚蛋白样金属蛋白酶（ADAMTS）细胞外囊泡（EVs）和血管内皮生长因子（VEGF）。同时，评估了不同MAPK信号通路分支（ERK、p38、JNK和ERK5）在KOA关节软骨中的表达和激活水平，并探索MAPK信号通路对KOA关节软骨细胞功能和炎症反应的调控机制。最后，对MAPK信号通路在KOA研究中的未来方向与潜在治疗价值进行了展望。

影响MAPK信号通路在KOA中表达的相关活性因子、酶和药物载体

IGF-1     IGF-1作为一种重要的生长因子，能够有效刺激软骨细胞合成蛋白质多糖和Ⅱ型胶原蛋白，加速软骨细胞的增殖和软骨细胞聚集。IGF-1的表达量与软骨修复的反应呈正相关，IGF-1能够通过激活MAPK信号通路，促进软骨修复并减轻炎症反应。具体而言，IGF-1通过激活其受体IGF-1Ｒ，促进ERK通路激活，增强软骨细胞增殖和ECM合成，且骨髓间充质干细胞（BM-scs）来源的IGF-1可促进骨形成与骨修复。余孟流等研究发现，IGF-1可特异性激活ERK信号通路，促进成骨细胞分化，而对p38和JNK通路则无激活作用；同时，使用MAPK家族负向调控因子丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1（MKP-1）抑制后，能够增强骨形成。IGF-1被认为是一种潜在的KOA治疗药物，其对MAPK各分支的影响存在时间依赖性：早期阶段主要促进ERK通路，发挥保护作用；中期阶段开始抑制JNK和p38通路，但作用减弱；晚期阶段其作用可能不再明显。因此，IGF-1在KOA的治疗中需结合病程进行调整，尤其在早期阶段使用以促进软骨修复。

MMPs和ADAMTS5    MMPs和ADAMTS在KOA的发生发展中起着关键作用。MMP家族包括MMP-1、MMP-9、MMP-13等，这些酶是促软骨基质降解的核心物质。研究发现，MMP-1在KOA的软骨细胞中表达显著升高，MMP-9分泌的增加能够加速KOA的炎性反应，促进软骨退变；而MMP-13不仅协同MMP-1降解，还可诱导软骨细胞死亡，影响关节的退行性变化。实验研究表明，骨关节炎软骨下成骨细胞对软骨细胞中ADAMTS4、AD-AMTS5、MMP-3、MMP-9和MMP-13表达具有调节作用，并通过激活MAPK信号通路促进软骨修复，抑制MMPs和ADAMTS的表达。随着KOA的进展，这种抑制作用逐渐减弱。有研究表明，传统中药青黛活性成分靛玉红（IR）能够显著抑制白细胞介素（IL）-1β刺激下软骨细胞内分解代谢关键酶MMP-3、MMP-13的过度表达，抑制MAPK信号通路的激活，在软骨保护和修复方面发挥重要作用。MMPs和ADAMTS的过度激活是KOA进程的主要推动因素，主要通过激活MAPK信号通路，尤其是JNK和p38通路，促进软骨细胞凋亡和炎症反应。在KOA的不同阶段，MMPs和ADAMTS对MAPK各分支的影响存在差异，并随着KOA的进程，其影响逐渐加重。

EVs    EVs是由细胞释放的纳米级球状膜性囊泡，能够在细胞间传递核酸、蛋白质等生物活性分子，具有作为药物载体的潜力。EVs通过影响MAPK信号通路，调控软骨细胞的功能和命运，最终影响KOA的进程。细胞外囊泡中的miRNA（EV-miENA）在KOA中作为细胞间通讯分子发挥重要作用，京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析显示，DE-miRNAs靶基因在MAPK信号通路、黏着斑和FOXO信号通路中显著富集，为软骨损伤和KOA的发病机制提供了新的见解，并可能改善KOA的新诊断和治疗方法。在KOA的早期阶段，软骨细胞分泌的EVs主要携带促进软骨修复的因子，如生长因子和抗炎因子，激活ERK和ERK5通路，促进软骨细胞增殖和ECM合成，从而延缓KOA进程，同时抑制JNK和p38通路，减轻炎症反应和软骨细胞凋亡；在KOA的中期阶段，EVs既有促进修复的作用，也可能加剧损伤，激活JNK和p38通路；而在晚期阶段，EVs主要抑制ERK通路，加剧KOA的进程。EVs中的mIR-133a可以激活ERK5信号通路，促进软骨细胞增殖；而EVs中的BMP-7则可以激活ERK5通路，促进ECM的合成。因此，靶向调控EVs相关信号通路，如促进早期修复型EVs分泌，抑制晚期损伤型EVs分泌，成为KOA防治的新方向。

VEGF    VEGF在调控血管通透性、促进细胞的迁移、增殖和存活过程中起着重要作用，同时也影响软骨代谢和炎症反应。VEGF通过与其受体结合，激活下游信号通路，包括MAPK信号通路，参与KOA进程。关节软骨的退变与时间相关，VEGF-a／VEGF2信号通路的表达与KOA程度基本相关。VEGF可诱导p38MAPK活化，诱导慢性炎症，继而引起肌动蛋白骨架的重组，产生内皮细胞移行。VEGF对MAPK各分支的影响具有时间依赖性：在早期阶段主要促进ERK通路，发挥保护作用；在中期阶段开始抑制JNK和p38通路，但作用逐渐减弱；而在晚期阶段，随着KOA病变的加重，其作用可能不再明显。因此，VEGF在KOA中发挥着复杂的双重作用，其对MAPK信号通路的影响取决于KOA的发展阶段。深入研究VEGF对MAPK信号通路的调节，有助于开发更加有效的KOA治疗方法。VEGF信号传导级联反应包括Ｒas／MAPK通路，调控细胞增殖与基因表达。

其他活性因子、酶和药物载体     除了上述因子，其他活性因子、酶和药物载体也在KOA的发病机制中发挥重要作用。例如，在正常软骨中，软骨细胞分化和软骨特异性基因表达的主调控因子———成纤维细胞生长因子（FGF），能够诱导SRY-box转录因子9（SOX9），促进软骨和骨组织的修复。转化生长因子-β（TGF-β）在软骨细胞的增殖和分化中起着关键作用；核因子κＢ受体活化因子配体（RANKL）被刺激后，ERK、p38、JNK磷酸化水平明显升高，参与破骨细胞的分化等生理活动。这些因子通过不同的信号通路与MAPK信号通路相互作用，进一步影响KOA的进程（见图2）。因此，深入研究这些活性因子及其与MAPK信号通路的关系，将为KOA的治疗提供新的思路和策略。为了更好地理解MAPK信号通路在KOA中的作用，本文将重点关注不同MAPK分支在KOA关节软骨细胞功能和炎症反应中的调控机制。

不同MAPK信号通路分支在KOA患者关节软骨中的表达和激活水平

MAPK信号通路不同分支在KOA的发病机制中扮演着不同的角色。深入研究不同分支（ERK、p38、JNK和ERK5）在KOA中的表达和作用机制，可以为开发治疗KOA的新策略提供理论基础（见表1）。在KOA病变中：（1）MAPK／ERK信号通路的激活可能与软骨的修复机制有关，同时也可能参与软骨的过度增生和骨赘形成，不同MAPK信号通路分支在机械应力下对Runt相关转录因子2（Runｘ2）的激活，机械应力通过激活MAPK信号通路及Ras／raf依赖的ERK1／2，调节Runx2的活化并促进成骨细胞分化；（2）MAPK／p38信号通路的激活与软骨退化和炎症介质的释放密切相关，ma等实验证明了p38MAPK信号通路的激活可导致线粒体功能障碍，从而使人软骨细胞发生氧化应激和凋亡，最终导致软骨变性；（3）MAPK／JNK信号通路的激活与软骨退化和ECM的降解有关。有研究发现，Gremlin-1能够激活MAPK信号通路，促进IL-1β干预的人软骨细胞系CHON-001体外Oa模型的细胞炎症和ECM降解；此外，Xu等通过对KOA患者和小鼠膝关节软骨下骨的研究发现，JNK信号通路调节骨调节蛋白（OMD）的过程可能与KOA患者软骨下骨的病理变化相关；（4）MAPK／ERK5信号通路可能参与软骨细胞的增殖和分化。在特定条件下的流体剪切力通过激活ERK5信号通路来维持成骨细胞骨架结构与功能，促进成骨细胞增殖，并与KOA的发生发展密不可分。随着骨关节炎症的进程，IL-1β能够上调wnt5a的表达，而wnt5a能够JNK信号通路介导上调基质金属蛋白酶的表达。此外，赵成武等通过分析KOA患者的软骨细胞中脂因子抵抗素腺苷酸环化酶相关蛋白1（CAP1）表达情况，及c-c基序趋化因子配体（CCL）3、CCL4、MMP-13、ADAMTS4的表达情况，发现这些因子能够激活p38MAPK、ＮＦ-κＢ信号通路，从而上调促炎细胞因子和基质降解酶的表达。

MAPK信号通路对KOA关节软骨细胞功能和炎症反应的调控机制

MAPK信号通路调控KOA中的关节软骨细胞的作用     关节软骨细胞是关节软骨的主要细胞类型，负责软骨基质的降解和合成，维持软骨的正常结构和功能。MAPK信号通路通过多维度调控软骨细胞的增殖、分化、基质合成和降解、凋亡和自噬等，在KOA病程中发挥着重要作用。MAPK信号通路能够激活激活蛋白1（ap-1）等转录因子，促进软骨基质蛋白（Ⅱ型胶原蛋白、蛋白聚糖等）的表达，维持软骨的结构和功能。研究表明，通过使用丝裂原活化蛋白激酶激酶抑制剂Ｕ0126阻断细胞外信号调节激酶通路，可以抑制SRY-box转录因子9的诱导，这证实了ERK通路的激活对于维持软骨细胞表型是必需的。FGF诱导的软骨细胞生长阻滞需要ERK和p38活性，进一步说明MAPK不同亚型（如ERK和p38）可参与软骨发育和稳态。MAPK信号通路能够激活降解酶（MMPs和AD-AMTSs等）促进软骨基质的降解，加速软骨的退化。此外，MAPK／ERK磷酸化能够改善血管的生成相关因子（如VEGF）的分泌，而自噬激活的间充质干细胞进一步放大该效应。在软骨内骨形成过程中，FGF18通过MAPK／JNK通路激活ＢＥcＮ1介导的自噬，提示自噬是FGF信号转导的重要环节。MAPK信号通路能够诱导软骨细胞凋亡，加速软骨的退化。

江婷等使用ERK抑制剂PD0325901处理RANKL处理的骨髓单核细胞，发现能够抑制RANKL诱导的细胞原癌基因Fos（c-fos）和活化Ｔ细胞核因子胞浆蛋白1（NFATC1）等破骨标志基因的表达。通过调控软骨细胞的凋亡，来减缓软骨变性。当破骨细胞被过度激活，骨吸收大于骨形成，骨重建稳态失衡，致使骨破坏。遗传学证据表明，Ezh2基因敲除鼠在6个月龄时，其骨量增加，表明成骨细胞的分化受MAPK／p38调节改善。此外，新型雌激素受体G蛋白偶联雌激素受体1（GPER1）能够在细胞内促进钙动员，随后使ERK1／2快速磷酸化进而促进成骨细胞的增殖。相关研究发现，异黄酮类植物雌激素福尔莫酮（FMN）可以抑制MAPK信号通路中ERK和JNK蛋白的磷酸化，减少软骨基质的降解，抑制细胞凋亡，从而保护软骨。双氢青蒿素（DHA）可以抑制MAPK等信号通路及破骨细胞生成相关基因表达，间接影响关节软骨细胞，实现软骨基质稳态重建与骨吸收平衡的双重修复，从而保护软骨。

MAPK信号通路与KOA中的炎症反应     MAPK信号通路在KOA的炎症反应中发挥着重要作用，能够调控炎症因子和炎症介质的表达，并与滑膜炎症密切相关。该通路能够激活炎症因子（IL-1β、TNF-α和IL-6等）的表达，导致炎症的发生；同时，炎症介质又可激活MAPK信号通路，促进软骨基质的降解和软骨细胞的凋亡，导致软骨损伤。而且MAPK信号通路能够使软骨细胞异常增殖，破坏软骨的结构和功能。KOA作为骨关节炎的一种，在病理条件下相关组织蛋白酶会破坏关节软骨的ECM。在炎症作用下，细胞内信号通路受阻，蛋白激酶被抑制，炎症介质和蛋白酶不能产生，其中炎症反应基因环氧合酶-2（COX-2）在KOA软骨中高表达。前列腺素Ｅ2（PGE2）可以负调控炎症基因，抑制细胞增殖。IL-1是软骨细胞外分解代谢剂，使ECM降解抑制蛋白多糖和胶原合成。软骨中MMP-13高表达是炎症的特征之一。IL-1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子在软骨细胞中对合成代谢产生影响。MAPK通路不仅可以调控炎症基因的表达，还可以抑制JNK减少缺血相关细胞凋亡，而通常认为ERK和p38与抗凋亡相关。已有研究发现，PD198306作用于切断前交叉韧带的KOA模型兔，能减少软骨损伤大小和组织学损伤，滑膜测得炎症因子含量下降，活性ERK和MMP-1免疫染色较少。活性氧（ROS）能够影响炎性体的激活，在KOA发病期间，其含量增加，能够促进细胞凋亡，使IL-1β和IL-18分泌增加，进而加重软骨细胞的损伤和软骨基质的降解。

讨论

MAPK信号通路在KOA研究中具有重要意义，但其复杂性及分支间的时空特异性作用和交互调控机制仍是当前研究的难点。尽管靶向MAPK通路的药物展现出潜力，但药物递送效率和组织选择性仍需优化。未来研究应聚焦于以下几个方向：（1）通过单细胞测序解析KOA软骨中MAPK通路的细胞异质性，揭示不同细胞类型在KOA进程中的作用；（2）基于类器官模型探索MAPK通路调控软骨再生的时空动力学，为软骨修复提供新视角。MAPK信号通路的研究也为KOA的治疗提供了新的转化医学潜力，开发针对MAPK通路的抑制剂（如SB203580和Ｕ0126）的局部缓释制剂，有望提高药物在关节组织中的浓度，增强治疗效果。同时，结合中医药活性成分（如雷公藤红素）进行多靶点干预，可能为KOA的综合治疗提供新思路。综上所述，尽管MAPK信号通路在KOA中的研究已取得进展，但仍需进一步深入研究其作用机制，并优化靶向治疗策略。通过解析细胞异质性、探索软骨再生动力学等手段，有望为KOA的治疗提供更有效的干预措施，改善患者生活质量。因此，进一步研究MAPK信号通路的必要性和潜在的治疗策略显得尤为重要。

来源：实用骨科杂志2025年12月第31卷第12期