作者：杨桂华，陈　琛，李存海，苏圣梅等，南方医科大学深圳临床医学院，南方医科大学妇女儿童医学中心深圳市妇幼保健院

子宫内膜癌（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｃａｎｃｅｒ，ＥＣ）作为女性生殖系统第二大常见恶性肿瘤，近年来，随肥胖、糖尿病、代谢综合征等风险因素的增加，ＥＣ的发病率呈显著上升趋势［１］。据统计，在１９９０年至２０２１年间，其全球发病率从３９．２２／１０万上升至４５．８１／１０万［２］。目前，ＥＣ筛查主要依赖临床症状和影像学检查，预后评估则多基于病理分期和分子分型，其早期诊断和预后评估效能有限。因此，开发高灵敏度、微无创的早期筛查和预后评估方法成为当前的迫切需求。

多组学技术通过整合基因组、蛋白质组、表观基因组学和转录组的多维度数据，为ＥＣ的早期发现、分子分型、治疗决策及预后评估提供了新手段。例如，基因组学研究表明，错配修复基因的遗传致病性突变（如ＭＬＨ１、ＭＳＨ２）使林奇综合征患者终身ＥＣ风险升高至１３％～４９％［３］；Ｌｉ等［４］结合癌症基因组图谱（ＴｈｅＣａｎｃｅｒＧｅｎｏｍｅＡｔｌａｓ，ＴＣＧＡ）转录组和蛋白质组数据，筛选出ＤＡＰＫ３、ＲＢＰＪ和ＭＹＬ９作为ＥＣ潜在预后生物标志物，并构建了风险评分模型，其预测效能（ＡＵＣ＝０．６６５）显著优于传统临床指标。随着多组学技术的飞跃发展，ＥＣ的筛查、治疗手段也日新月异。本文旨在综述多组学技术在ＥＣ诊疗中的最新进展，探讨多组学技术在ＥＣ领域的风险预测、无创筛查、治疗新靶点和预后评估中的临床应用潜力，为精准诊疗策略的研发提供理论依据。

１　基因组学推动ＥＣ分子分型的发展

基因组学是研究生物体基因组（即其全部遗传物质）的结构、功能、进化、编辑等，及其对生物体影响的科学。近１０年来，基因组学的飞速发展，推动了ＥＣ分子分型的演进，为ＥＣ的治疗和预后评估提供了新的方向。

２０１３年ＴＣＧＡ里程碑研究整合基因组、表观组和蛋白组数据，建立了４分类系统，将ＥＣ分为４种亚型：ＰＯＬＥ突变型（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｅｐｓｉｌｏｎｍｕｔａｔｉｏｎ，ＰＯＬＥｍｕｔ）、微卫星高度不稳定型（ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ⁃ｈｉｇｈ，ＭＳＩ⁃Ｈ）、低拷贝数型（ｃｏｐｙｎｕｍｂｅｒｌｏｗ，ＣＮＬ）、高拷贝数型（ｃｏｐｙｎｕｍｂｅｒｈｉｇｈ，ＣＮＨ）４种亚型［５］。ＰＯＲＴＥＣ系列试验（Ⅰ～Ⅲ）揭示了传统分期系统在生存预测中的局限性［６］，并证明了ＴＣＧＡ分型的预后价值。该分子分型虽可指导ＥＣ患者的治疗及预后评估，但需整合多平台和多组学数据，较为复杂，临床推广受限。后来学者提出了ＴｒａｎｓＰＯＲＴＥＣ［７］和ＰｒｏＭｉｓＥ［８］分子分型策略。ＴｒａｎｓＰＯＲＴＥＣ分型利用分子特征（ＰＯＬＥ，ｐ５３，ＭＭＲ状态）和关键临床病理因素，将患者划分为具有显著不同预后和治疗需求的４个亚组（ＰＯＬＥ⁃超突变型、ｐ５３⁃突变型、ＭＭＲｄ型、ＮＳＭＰ型），该分型很大程度上优化了辅助治疗决策，避免了过度治疗（尤其对ＰＯＬＥ型）和治疗不足（尤其对ｐ５３突变型）［９］，并为ＭＭＲｄ型患者指明了免疫治疗这一有效途径，并被２０２３ＦＩＧＯ分期系统纳入。ＮＳＭＰ／ＣＮＬ亚型以子宫内膜样形态为主，预后介于ＰＯＬＥ突变型和ｐ５３突变型之间，分子异质性很大，缺乏精准分层标准。２０２２年Ｍｏｍｅｎｉ⁃Ｂｏｒｏｕｊｅ⁃ｎｉ等［１０］首次将ＮＳＭＰ子宫内膜癌解构为３个分子亚型：Ｃ１（ＰＴＥＮ／ＰＩＫ３Ｒ１驱动）、Ｃ２（ＰＴＥＮ／ＰＩＫ３ＣＡ驱动）及Ｃ３（１ｑ染色体扩增／不伴ＰＴＥＮ突变）。其中，Ｃ３亚型富集非子宫内膜样癌（７２．７％），表现为高侵袭性（ＦＩＧＯⅢ／Ⅳ期占３６．７％）、更高的淋巴脉管浸润（４１．８％）、复发率（６６％）和死亡率（４９．４％）。目前，ＥＣ分子分型已从ＴＣＧＡ的多组学复杂分型，逐步发展为ＴｒａｎｓＰＯＲＴＥＣ等更贴合临床实践的简化分型，并对“异质性亚型”ＮＳＭＰ进一步细化，不仅弥补了传统分期、分级的局限性，还为ＥＣ患者的个体化治疗方案提供了分子依据。

２　蛋白质组学揭示ＥＣ发病机制

蛋白质组学是指利用高分辨的蛋白质分离技术和高效的蛋白质鉴定技术在蛋白质水平上整体、动态和定量地研究生命现象及规律的科学。通过分析ＥＣ组织或体液中的蛋白质表达谱，协助阐明ＥＣ发生的分子机制，为早期诊断及开发治疗新靶点提供依据。

在机制探索层面，Ｌóｐｅｚ⁃Ｊａｎｅｉｒｏ团队［１１］通过蛋白质组学分析揭示低级别、早期ＥＣ的独特机制：ＳＬＩＴ／ＲＯＢＯ信号轴失调（配体ＳＬＩＴ２下调，受体ＲＯＢＯ２上调）与细胞死亡途径激活（坏死性凋亡相关效应蛋白ＲＩＰＫ１等上调、抑制铁死亡相关蛋白ＧＰＸ４上调），其揭示的铁死亡抵抗机制与Ｚｏｕ等［１２］发现一致；Ｗａｎｇ等［１３］研究阐明了ＰＲＭＴ３通过精氨酸甲基化修饰ＭＥＴＴＬ１４，以ｍ６Ａ⁃ＹＴＨＤＦ２依赖性途径抑制ＭＥＴＴＬ１４过表达介导甲基化，降低ＧＰＸ４ｍＲＮＡ稳定性，加速铁死亡。抑制ＰＲＭＴ３可显著增敏抗ＰＤ⁃１治疗、顺铂及放疗效果，为克服难治性ＥＣ提供了治疗新方法。在生物标志物开发方面，Ｕｙａｒ等［１４］通过血清蛋白质组学动态分析，发现ＦＡＭ８３Ｄ表达与肿瘤恶性程度及预后显著相关，可作为早期ＥＣ的潜在血清标志物；Ｎｊｏｋｕ等［１５］通过ＳＷＡＴＨ⁃ＭＳ蛋白组学结合机器学习，在宫颈阴道液中鉴定出５个蛋白标志物组合（ＨＰＴ、ＬＧ３ＢＰ、ＦＧＡ、ＬＹ６Ｄ、ＩＧＨＭ），该无创性标志物组合对ＥＣ具高灵敏度（＞９０％）和准确性（ＡＵＣ＝０．９５），显著优于血浆标志物（ＡＵＣ＝０．８７），为替代侵入性诊断提供了新策略。利用蛋白质组学可深入研究ＥＣ复杂分子机制和早期诊断的生物标志物，为难治性ＥＣ的综合治疗和开发无创的诊断方法奠定了基础。

３　表观遗传学辅助ＥＣ早期筛查和临床决策

表观遗传学是指基因功能的可遗传变化，这些变化发生在ＤＮＡ序列没有改变的情况下，最终导致表型改变。表观遗传学检测在ＥＣ早期诊断中的应用是目前的研究热点，尤其是在基因甲基化检测方面。

Ｂａｋｋｕｍ⁃Ｇａｍｅｚ等［１６］通过全基因组甲基化测序筛选出２８个新的甲基化标志物，在１９２例ＥＣ与良性子宫内膜阴道液样本中进行了验证，结果显示：ＳＦＭＢＴ２、ＮＢＰＦ８、ＭＡＸ．ｃｈｒ１０三个标志物组合区分ＥＣ方面性能优异（ＡＵＣ＝０．８８），其诊断效能与全部２８个甲基化标志物组合相当。Ｗｅｖｅｒ等［１７］通过多样本检测（尿液、阴道自采样、宫颈刮片）进一步证实，尿液（ＣＤＨ１３、ＧＨＳＲ、ＳＳＴ组合）和阴道自采样（ＣＤＯ１、ＧＨＳＲ、ＺＩＣ１组合）标本的甲基化检测可高效检测ＥＣ，ＡＵＣ分别达０．９５和０．９４，灵敏度＞８９％，诊断效能与临床宫颈刮片相当，为ＥＣ高危人群提供了一种无创、低成本的筛查方案。Ｍｕｌｔｉｎｕ等［１８］则通过病例对照研究发现，进展为ＥＣ的良性子宫内膜病变中ＡＤＣＹＡＰ１和ＨＡＮＤ２甲基化水平显著高于对照组（ＡＵＣ＝０．８３），可预测ＥＣ的发生，且随病变进展甲基化水平呈递增趋势。

除了甲基化，在组蛋白乙酰化、非编码ＲＮＡ调控等方面也有相关研究。Ｗｅｉ等［１９］研究发现，ＳＩＲＴ１通过去乙酰化ＦＯＸＯ３，激活ＢＮＩＰ３、ＰＩＮＫ１、Ｐａｒｋｉｎ介导的线粒体自噬，进而促进肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭并诱导激素抵抗，揭示了组蛋白去乙酰化修饰在ＥＣ发病中的关键作用。Ｇｏｎｚａｌｅｚ⁃Ｂｏｓｑｕｅｔ等［２０］通过整合ＲＮＡｓｅｑ与临床数据，筛选出５个ｌｎｃＲＮＡ组合预测子宫内膜样ＥＣ的复发（ＡＵＣ＝０．９），该模型在独立数据集（ＴＣＧＡ）及机器学习平台验证稳健，预测效能较传统临床模型（ＡＵＣ＝０．７５）显著提升，为低风险的ＮＳＭＰ患者提供了新型风险评估工具。Ｃｈｅｎ等［２１］发现小核仁ＲＮＡＳＮ⁃ＯＲＤ１４Ｅ通过双重机制促进肿瘤进展：一方面招募剪接因子ＳＲＳＦ１诱导ＦＯＸＭ１ＶＩＩａ跳跃，增加致癌亚型ＦＯＸＭ１ｂ／ｃ表达，进而驱动β⁃ｃａｔｅｎｉｎ核聚集，激活下游致癌信号；另一方面介导ＦＯＸＭ１ｍＲＮＡ２＇⁃Ｏ⁃甲基化修饰（Ｇ９０９位点）延长其半衰期，该研究为ＳＮＯＲＤ１４Ｅ高表达的＞５０％中高危和高危ＥＣ患者提供了新型靶向治疗方向。表观遗传学技术拓展了ＥＣ早期诊断、预后评估方法和治疗靶点，随着机制研究的深入，更多生物标志物实现临床转化，可进一步推动ＥＣ的早期筛查和治疗新手段的研发。

４　利用转录组学筛选ＥＣ治疗药物及预后评估

转录组学是研究特定的细胞、组织或个体在特定时间和状态下所转录出所有ＲＮＡ的科学，通过分析基因表达谱，有助于深入了解ＥＣ发病和发展的机制。

Ｒｅｎ等［２２］通过单细胞转录组测序，发现子宫内膜样腺癌（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｉｄｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＥＥＣ）从正常内膜、不典型增生到癌的演化，明确ＥＥＣ起源于无纤毛腺上皮，鉴定出早期肿瘤发生的特征性标志的ＬＣＮ２＋、ＳＡＡ１／２＋上皮亚群，并揭示了肿瘤微环境中免疫抑制性Ｔ细胞增多与细胞毒性Ｔ细胞减少的免疫逃逸特征。Ｓｉｄｏｒｋｉｅｗｉｃｚ等［２３］通过转录组分析，在ＥＣ中鉴定出１１个与中心碳代谢密切相关的差异表达ｍＲＮＡ基因（ＳＬＣ７Ａ５、ＳＬＣ７Ａ１１等），进一步通过药物重定位筛选出多种潜在治疗化合物（环吡酮、柳氮磺吡啶等），并在细胞模型中验证其调控凋亡与代谢的能力。

转录因子（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ，ＴＦｓ）虽不属于转录组学，但与该领域密切相关，且在ＥＣ中的作用同样备受关注。Ｙａｎｇ等［２４］基于ＴＣＧＡ数据构建了包含９个ＴＦｓ（ＭＳＸ１、ＨＯＸＢ９等）的预后模型，其５年生存预测ＡＵＣ达０．７６，并通过体外实验证实Ｅ２Ｆ１促进ＥＣ细胞侵袭和转移；Ｏｎｏｐｒｉｅｎｋｏ等［２５］报道在ＮＳＭＰ亚型（占人群５６．７％）中，转录因子ＡＲ⁃ＩＤ１Ａ突变（发生率３３．３％）显著增加复发风险（ＯＲ＝４．２０）并缩短无进展生存期（ＨＲ＝３．９６），是独立的不良预后因素，尤其在早期患者中（ＦＩＧＯⅠ～Ⅱ期）更为突出，复发风险ＯＲ＝８．６。这些研究表明，ＴＦｓ通过调控关键信号通路Ｗｎｔ／β⁃ｃａｔｅｎｉｎ、ＰＩ３Ｋ⁃Ａｋｔ等影响ＥＣ进展，为个体化辅助治疗提供依据。转录组学研究可揭示ＥＣ起源、代谢特征及免疫微环境变化，筛选出潜在治疗药物，为ＥＣ的个体化诊疗提供了新的理论依据。

５　通过代谢组学预测肿瘤行为

代谢组学在肿瘤研究中，特别是在激素依赖性肿瘤的诊断与治疗领域，如ＥＣ，已发现多种潜在的标志物分子与治疗靶点。

在筛查与诊断层面，Ｔｒｏｉｓｉ等［２６］开发并验证了一种基于血清代谢组学与集成机器学习算法的ＥＣ筛查方法。该研究纳入１４３０例绝经后女性，采用干血斑样本，具有非侵入性、低成本和高通量的优势，其灵敏度和特异性分别高达１００％、９９．９％，且大部分检出病例为早期，为ＥＣ的群体筛查提供了可行的方法，尤其适用于资源有限或高风险人群的早期识别。Ｒａｆｆｏｎｅ等［２７］汇总了６项研究共７３２例女性的数据，研究鉴定出多种关键代谢物（如酰基肉碱、特定磷脂等），不仅能有效区分ＥＣ与健康人群，还能预测肿瘤组织分型、肌层浸润、淋巴血管侵犯及复发风险，表明代谢组学在ＥＣ的无创诊断、筛查及肿瘤行为预测中潜力巨大。Ｐｉｅｒｃｅ等［２８］研究表明，多巴胺受体Ｄ２（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒＤ２，ＤＲＤ２）在高分级、浆液性及ＣＮＨ亚型中高表达，且与患者预后不良显著相关，并证实ＤＲＤ２拮抗剂ＯＮＣ２０１可有效抑制ＥＣ细胞增殖、诱导Ｇ１期阻滞与凋亡，显著降低肿瘤侵袭能力。代谢组学分析提示，ＯＮＣ２０１通过逆转肥胖相关的脂质合成上调和促进脂质氧化，实现对肿瘤代谢的重编程，有望作为子宫内膜癌治疗的新靶点。

现有证据表明，代谢组学在ＥＣ领域已不再局限于标志物的简单筛选。它正逐步成为一个整合性的平台：不仅助力开发早期、无创的筛查诊断工具，还阐释了肿瘤的恶性行为及其对治疗的反应机制，有望推动ＥＣ诊疗的精准化、个体化。

６　多组学技术整合精准诊治ＥＣ

近年多组学技术在ＥＣ研究中取得显著进展，通过整合基因组、转录组、表观基因组、蛋白组等多组学数据，综合分析揭示疾病的分子机制和生物标志物，弥补单一组学数据的局限性。

Ｌｉ等［２９］通过多组学数据整合，系统鉴定了ＥＣ中５２０个差异表达的ｍＲＮＡ和３０个差异表达的ｍｉＲＮＡ，构建ＰＰＩ网络发现ＣＣＮＥ１等关键ｍＲＮＡ高表达显著降低患者生存率（Ｐ＜０．００１），且ＣＣＮＥ１还作为ｈａｓ⁃ｍｉＲ⁃１９５／４２４的靶基因影响细胞周期通路。Ｈｕ等［３０］通过整合基因组⁃蛋白质组学，揭示了早发型ＥＥＣ中环境暴露相关突变特征与ＣＴＮＮＢ１、ＳＩ⁃ＧＬＥＣ１０热点突变的关联，开发３Ｄ⁃Ｓｉｇ⁃Ｅｘｐｌｏｒｅｒ算法解析突变驱动机制。Ｙｉ等［３１］通过代谢⁃蛋白质组学联合分析发现，ＥＣ组织中谷氨酸代谢和嘌呤合成通路异常激活，并通过宫腔刷检样本验证了其诊断一致性，凸显局部微环境代谢特征的重要性。Ｇａｏ等［３２］通过多组学分析结合功能实验，首次揭示ＴＭＥＦＦ２在子宫内膜癌中作为促癌因子的双重作用：通过激活ＭＡＰＫ／ＰＩ３Ｋ⁃ＡＫＴ信号通路和ＥＭＴ促进肿瘤侵袭，为ＥＣ的早期诊断和靶向治疗提供了新方向。Ｄｏｕ等［３３］通过整合１０种组学技术，系统解析了１３８例ＥＣ的蛋白质基因组学特征，发现：ＰＩＫ３Ｒ１框内缺失通过激活Ａｋｔ磷酸化驱动肿瘤进展，且增强Ａｋｔ抑制剂敏感性；ＭＹＣ活性是二甲双胍治疗响应的潜在生物标志物，适用于非糖尿病ＥＣ患者；基于ＳＲＭ的靶向检测（ＰＳＭＢ９／ＰＳＭＢ１０肽段）可高精度预测抗原呈递机制（ＡＰＭ）状态，优化免疫治疗筛选等，该研究为ＥＣ的精准分型、靶向治疗及免疫治疗策略提供了多组学依据。这些研究共同表明，多组学整合并非简单罗列数据，而是通过基因组、转录组、蛋白组、代谢组等不同维度信息的相互补充、支持与验证，单一组学的局限性可通过跨组学关联分析（如代谢⁃基因网络）来克服。

７　总结和展望

近年来，多组学技术在ＥＣ早期筛查中取得了突破性进展，从基因组层面的分子分型、转录组和蛋白质组的分子机制解析，到表观遗传学、代谢组学的标志物筛选，以及多组学整合模型的构建，形成了从分子标志物发现到临床转化的完整链条。多组学技术不仅揭示了ＥＣ的分子异质性，还通过整合分析显著提升了筛查的准确性和预后的精准度，为个体化干预提供了新策略。

当前研究仍存在局限：甲基化检测平台差异导致数据可比性不足；样本异质性（如体液、组织）和技术标准化仍是挑战；跨种族、跨队列的验证研究匮乏，尤其缺乏亚洲人群数据。此外，多组学模型的临床转化面临成本高、操作复杂等挑战，尚未形成统一的筛查标准。

未来研究应聚焦以下方向：（１）开发基于ＡＩ的多组学数据分析平台，提升模型泛化能力和临床易用性；（２）推进“液体活检＋影像组学＋临床数据”的多模态整合，构建无创、高效的联合诊断体系；（３）针对肥胖、遗传综合征等高危人群，设计包含基因、代谢和表观遗传特征的定制化筛查方案；（４）开展多中心队列研究，验证分子标志物的普适性，推动多组学技术从实验室向临床实践的转化。通过跨学科协作和技术创新，多组学有望成为ＥＣ精准防控的核心工具，最终实现“早期发现、精准分型、有效干预”的目标。

参考文献略。

来源：现代妇产科进展２０２６年１月第３５卷第１期